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Señalización de estrés en la homeostasis tumoral: implicaciones terapéuticas

p38α es una proteína quinasa ubicua que principalmente regula la respuesta al estrés, pero también puede integrar señales que afectan a otros procesos dependiendo del contexto y del tipo celular. Las células epiteliales utilizan p38α para establecer diversos mecanismos de supresión tumoral. Sin embargo, en algunas ocasiones, p38α puede facilitar la supervivencia y la proliferación de las células cancerosas, favoreciendo la progresión del tumor.
Por Ángel R. Nebreda Profesor de Investigación, ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) angel.nebreda@irbbarcelona.org
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2017.10.1

La transducción de señales es el proceso que permite a las células interpretar la información disponible en su entorno y responder en consecuencia. Su mal funcionamiento es responsable de numerosas patologías. La proteína quinasa p38α es un miembro de la familia MAPK (mitogen-activated protein quinases) que se expresa en la mayoría de las células y juega un papel clave en la respuesta al estrés ambiental. Sin embargo, p38α también puede regular otros procesos no relacionadas con el estrés; por ejemplo, se ha implicado en la proliferación, diferenciación o motilidad de algunos tipos celulares. Como todas las quinasas, p38α fosforila otras proteínas, es decir añade grupos fosfatos, lo que normalmente modifica la estructura y suele tener consecuencias importantes para la función de las proteínas. Una de las razones por las que p38α puede realizar diversas funciones es por su capacidad para fosforilar numerosas proteínas, probablemente más de 300. Otros factores que pueden influir en las funciones reguladas por esta ruta de señalización son la disponibilidad de sustratos en cada tipo de célula, el número de moléculas de p38α que se activan y su capacidad para modular otras rutas de señalización que pueden cooperar o interferir con p38α [1].
Una de las funciones más comunes de p38α es detener o ralentizar la progresión del ciclo celular, lo que permite organizar los mecanismos de adaptación y reparación necesarios para la supervivencia celular en la respuesta al estrés. Curiosamente, estudios basados en ratones modificados genéticamente indican que, en condiciones de homeostasis, p38α también regula negativamente la proliferación celular lo que constituye un mecanismo potencial de supresión tumoral. Existen evidencias de que la capacidad de p38α para regular la homeostasis tisular integrando señales que equilibran la proliferación y la diferenciación celular con la inducción de apoptosis interfierecon la transformación maligna de las células epiteliales [2].
Por otra parte, estudios recientes en modelos de ratón han demostrado que p38α puede contribuir a la progresión tumoral in vivo. Así, en un modelo de tumorogénesis de colon asociado a la inflamación, la eliminación de p38α en las células epiteliales del intestino favorece la formación de tumores, apoyando que p38α suprime el inicio del tumor en el epitelio del colon. Sin embargo, una vez que los tumores de colon se han desarrollado, la eliminación de p38α de las células epiteliales reduce tanto el tamaño medio de los tumores como la carga tumoral [3]. Estos resultados indican que p38α funciona como supresor tumoral en las células epiteliales normales, pero en estadios posteriores pasa a ser importante para la supervivencia y la proliferación de las células epiteliales transformadas, facilitando la progresión de los tumores de colon. Experimentos utilizando xenografías derivadas de tumores de distintos pacientes, apoyan la importancia de p38α en el crecimiento de los tumores de colon humano. También existen evidencias en otros tipos de cáncer que avalan funciones pro-tumorogénicas de p38α en estadios tumorales avanzados [4].
Otro aspecto a considerar sobre la regulación de la homeostasis tumoral por p38α con implicaciones terapéuticas, es su contribución a la supervivencia de las células tumorales en respuesta a agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, en un modelo de cáncer de mama en ratón, la inhibición farmacológica de p38α potencia la capacidad del cisplatino para reducir el tamaño y la malignidad de los tumores in vivo [5]. De forma similar, los inhibidores farmacológicos de p38α sensibilizan a las terapias con sorafenib en un modelo de carcinoma hepático con Smac-mimetics en un modelo de leucemia mieloide aguda en ratones [4, 6]. Por tanto, resulta tentador proponer que los inhibidores de p38α pueden ayudar a superar la resistencia de las células tumorales a determinadas terapias.
En resumen, la capacidad de p38α para orquestar respuestas adaptativas a condiciones desfavorables es importante para la respuesta al estrés de la célula normal, y puede ser utilizada por la célula tumoral para mantener su homeostasis y facilitar el crecimiento del tumor. Así pues, p38α ayuda a mantener la homeostasis de la célula epitelial normal, interfiriendo con la formación de tumores. Sin embargo, durante el proceso de transformación maligna no se pierde la funcionalidad de p38α y algunos tipos de células tumorales se aprovechan de la versatilidad de esta ruta para controlar procesos que facilitan su supervivencia tanto durante el desarrollo tumoral como en respuesta a las terapias convencionales. Sería interesante elucidar los tipos de tumores y fármacos quimioterapéuticos que podrían beneficiarse de la inhibición de p38α, así como el efecto que en diferentes tipos de células del estroma tumoral tiene p38α sobre la formación del tumor y la respuesta terapéutica. Evidentemente se necesitan más estudios para concretar el potencial de los inhibidores de p38α en la terapia del cáncer, pero los resultados recientes son alentadores.

Diferentes efectos de la señalización por p38α en la tumorogénesis.
Referencias:
  1. Cuadrado, A. & Nebreda, A. R. (2010) Mechanisms and functions of p38 MAPK signalling.Biochem J. 429, 403-17.
  2. Wagner, E. F. & Nebreda, A. R. (2009) Signal integration by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development.Nat Rev Cancer. 9, 537-49.
  3. Gupta, J., del Barco Barrantes, I., Igea, A., Sakellariou, S., Pateras, I. S., Gorgoulis, V. G. & Nebreda, A. R. (2014) Dual function of p38a MAPK in colon cancer: suppression of colitis-associated tumor initiation but requirement or cancer cell survival.Cancer Cell. 25, 484-500.
  4. Igea, A. & Nebreda, A. R. (2015) The Stress Kinase p38a as a Target for Cancer Therapy.Cancer Res. 75, 3997-4002.
  5. Pereira, L., Igea, A., Canovas, B., Dolado, I. & Nebreda, A. R. (2013) Inhibition of p38 MAPK sensitizes tumour cells to cisplatin-induced apoptosis mediated by reactive oxygen species and JNK.EMBO Mol Med. 5, 1759-74.
  6. Lalaoui, N., Hanggi, K., Brumatti, G., Chau, D., Nguyen, N. Y., Vasilikos, L., et al. (2016) Targeting p38 or MK2 Enhances the Anti-Leukemic Activity of Smac-Mimetics.Cancer Cell. 29, 145-58.
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Entrevista a Ángel R. Nebreda

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- No recuerdo un momento concreto en que surgiera mi vocación científica, aunque siempre he tenido mucha curiosidad y me gusta enterarme de los detalles de cómo funcionan las cosas. En cuanto a por qué escogí la biología molecular, recuerdo tener más interés por la química que por las ciencias naturales que se estudiaban en el colegio, y cuando estudié bioquímica por primera vez, en el último curso antes de la Universidad, llegué a la conclusión de que me gustaría estudiar cómo funcionan las células a nivel molecular. Por esa razón estudié Ciencias Biológicas en Salamanca, y me centré en la rama de Biología Fundamental. Me impactó mucho la personalidad del Profesor Julio Rodríguez Villanueva, catedrático de Microbiología. Era elocuente, con una increíble vitalidad y ponía mucho énfasis en la importancia de la investigación científica. Su laboratorio trabajaba en bioquímica con microrganismos, sobre todo levaduras y hongos, y era uno de los que más activamente hacia investigación en la Universidad, dentro de lo que en aquella época se podía hacer con los recursos muy limitados de que se disponía. Cuando acabé la licenciatura hice mi Tesina en el laboratorio del Profesor Villanueva y luego la Tesis Doctoral con los Profesores Tomás González Villa y Francisco del Rey. Fueron unos años intensos en los que trabajábamos con mucha ilusión pero con muy pocos medios visto en perspectiva. El Profesor Villanueva era además un fanático de la importancia de realizar una estancia en el extranjero para formarse, y prácticamente todas las personas que acababan la Tesis en su departamento se iban a hacer una estancia posdoctoral de varios años en el extranjero, generalmente en EEUU. Yo tuve la suerte de que me aceptara el Profesor Eugenio Santos que en aquel tiempo acababa de empezar su grupo de investigación en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Bethesda. Fue una experiencia fantástica tanto personal como profesionalmente, y el contraste con los medios de que disponíamos en el laboratorio de Salamanca y lo que se podía hacer en NIH fue brutal.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Mi carrera de investigación se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que regulan las funciones celulares. Realicé mi doctorado trabajando en la levadura como un sistema modelo, estudiando cómo se regula la formación de la pared celular, para luego pasar a los estudios en eucariotas superiores y rápidamente me quedé fascinado con los procesos que orquestan cómo las células reciben e interpretan la información para responder en consecuencia. Los estudios básicos iniciales de biología molecular y celularse han ido complementado progresivamente con el uso de modelos de ratón para analizar funciones in vivo, así como para evaluar las implicaciones de los procesos que estudiamos en la fisiología normal y en patologías como el cáncer. Cuando trabajaba como investigador posdoctoral en el laboratorio del Profesor Tim Hunt en South Mimms (UK), estudiando la regulación del ciclo celular en oocitos de Xenopus identificamos una quinasa nueva que ahora se conoce como p38α. Después de varios experimentos llegamos a la conclusión de que no era importante en los procesos que nos interesaban, pero en colaboración con el grupo del Profesor Philip Cohen en Dundee (UK) pudimos demostrar que formaba parte de una ruta paralela a la MAPK que entonces se conocía en eucariotas superiores. Cuando empecé mi propio grupo en el EMBL de Heidelberg, seguí trabajando con p38α, al principio casi como un hobby pero paulatinamente mi grupo dedicó más tiempo a estos estudios. Al volver a España se convirtió en uno de mis temas de trabajo principales en parte porque era relativamente más fácil obtener financiación sobre ese tema, y es lo que mi grupo ha seguido desarrollando durante los últimos años.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Yo creo que un buen investigador se caracteriza por su curiosidad, pasión por lo que hace, rigurosidad, capacidad de trabajo y perseverancia. La investigación es una carrera vocacional, y es importante que te guste lo que haces, tienes que sentir la emoción de descubrir. También es importante la resistencia a la frustración, y no venirse abajo cuando las cosas no salen bien, porque muchas veces no salen como uno espera. Hay que tenerlo muy claro. Otra característica muy importante de un buen investigador es la generosidad compartiendo reactivos e ideas, y ayudando a la gente joven que empieza. También es importante ser un buen comunicador, y estar siempre abierto a discutir ideas y a considerar distintos puntos de vista. Unos de mis mentores durante la etapa posdoctoral, el Profesor Tim Hunt, decía que lo importante en ciencia es entender el problema, responder a la pregunta y poner el conocimiento y el avance de la ciencia por delante de los intereses personales. Mi impresión es que se está perdiendo esta visión idealista de la ciencia, y se está imponiendo una ciencia más comercial, en todos los sentidos de la palabra, en la que prima la parte tecnológica y se da muy poco valor a las ideas. La ciencia tiene, sin duda, un componente de actividad competitiva que es beneficioso pero hoy día se pone demasiado énfasis en la cuantificación de las actividades científicas más que en lo que realmente se hace. Esto tiene importantes efectos para las carreras científicas, sobre todo en la gente más joven, y está creando un ambiente de hiper-competitividad que no creo que ayude a la creatividad ni al desarrollo del proceso científico.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Mi línea de investigación actual se centra en estudiar las funciones biológicas de la quinasa p38α en el contexto de la tumorogénesis. Entender la lógica de la señalización por p38α es complejo porque esta ruta puede regular muchas funciones celulares de una manera dependiente del contexto. También incluye varias proteínas con potencial redundancia funcional. De hecho, hay un gran número de publicaciones sobre p38α, pero relativamente pocos estudios in vivo utilizando modelos de ratón. Mi grupo utiliza una aproximación multidisciplinar que incluye análisis bioquímicos con proteínas purificadas, estudios con células en cultivo y ratones modificados genéticamente, así como técnicas de genómica, proteómica y bioinformática. Los estudios iniciales realizados por varios grupos incluido el mío, indicaban un importante papel de p38α como supresor tumoral. Sin embargo, también había evidencia sugiriendo posibles funciones pro-tumorogénicas de esta ruta. Mi grupo ha estado investigando esta posibilidad durante los últimos años y ahora tenemos resultados muy claros indicando que la señalización por p38α contribuye a la supervivencia y la proliferación de células cancerosas en diferentes tipos de tumores. Además, tenemos evidencias que apoyan que la señalización por p38α en algunas células normales del estroma tumoral también puede facilitar la formación de tumores. Finalmente, hay varios ejemplos de cómo p38α puede ayudar a las células tumorales a resistir los tratamientos con agentes quimioterapéuticos, por lo que su inhibición facilitaría la muerte de las células tumorales tratadas con éstos agentes. Estamos muy interesados en interaccionar con los clínicos y la industria farmacéutica para convertir nuestras observaciones en oportunidades reales para la terapia del cáncer. Además, es concebible que algunas de nuestras observaciones puedan aplicarse a otras áreas terapéuticas.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Estamos viviendo un periodo en el que la biología y la biomedicina en concreto, han experimentado un crecimiento espectacular y muchas de las posibilidades accesibles hoy en día serían inimaginables no hace mucho tiempo. En el campo del cáncer, ha habido grandes avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares que regulan la formación de los tumores, así como en las técnicas de diagnóstico. Quizás todo esto no se haya traducido todavía en las mejoras de los tratamientos a pacientes que a todos nos gustaría ver pero sin duda se han hecho grandes avances sobre los que se sigue construyendo. En el área de investigación en la que trabajo, la redundancia funcional que existe entre las distintas rutas de señalización de la célula es fascinante. Esta plasticidad celular que suele manifestarse especialmente en las células tumorales está dando muchos problemas a la hora de diseñar terapias dirigidas. Respecto a un avance científico concreto que me ha impresionado, yo creo que sería la capacidad para manipular el DNA y modificar organismos vivos, que tiene un potencial espectacular pero también impresiona por lo que podría llegar a hacerse.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en ciencia e innovación en nuestro país?

R.- En España hay un problema crónico de falta de financiación que inevitablemente determina todo lo demás. Hubo unos años en los que parecía haber cierta voluntad en potenciar la investigación pero con la crisis económica todo se quedó en un vano intento. Otros factores que en mi opinión tampoco ayudan son la falta de movilidad, la endogamia universitaria y el sistema funcionarial para los científicos. El problema se agrava por la falta de cultura científica, que se refleja en el nulo o poco interés que salvo honrosas excepciones tienen los políticos por la ciencia, excepto cuando se trata de hacerse una foto para la galería. Otro dato curioso si se compara con los países del entorno es lo limitado que son las donaciones para la investigación científica tanto de personas como de organizaciones privadas. En mi opinión, también es importante que durante la educación universitaria se potencie la capacidad de análisis crítico, el razonamiento y la discusión. No obstante, se han dado algunos pasos importantes en la dirección adecuada, como han sido la creación de nuevos centros de investigación con una estructura administrativa diferente y de fundaciones como ICREA que han permitido atraer talento de todo el mundo y sin duda han contribuido significativamente a mejorar la ciencia en España. Si comparo la situación que había cuando yo hice la Tesis doctoral con lo que tenemos en la actualidad, es justo reconocer que ha habido una mejora substancial.

Perfil de Ángel R. Nebreda

Ángel R. Nebreda es Profesor de Investigación ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona). Licenciado y Doctor en Biología por la Universidad de Salamanca, realizó estancias posdoctorales en los National Institutes of Health de Bethesda, USA (1987-1991) y en el Cancer,Research-UK London Institute de South Mimms, UK (1992-1995). Antes de incorporarse al IRB Barcelona, ha trabajado como jefe de grupo en el European Molecular Biology Laboratory de Heidelberg, Alemania (1995-2004) y en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid (2004-2010). Su principal interés son los mecanismos de regulación celular mediados por proteína-quinasas. Durante los últimos años su grupo se ha centrado en estudiar las funciones biológicas de la señalización de estrés mediada porla quinasa p38α sobre todo en el contexto de la tumorogénesis. Ha sido elegido miembro de la European Molecular Biology Organization y ha obtenido proyectos Advance y Proof of Concept del European Research Council.