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Ritmo circadiano y cáncer, o cómo la evolución nos adaptó a nuestro entorno

Dortous-de-Mairan, allá por el siglo XVIII, describió los movimientos cíclicos en las hojas de Mimosa pudica incluso en oscuridad constante. Como en la mimosa, la Evolución ha enmarcado la vida en ciclos repetitivos-predictivos que rigen nuestra fisiología. Este artículo hace un repaso a la importancia de los ritmos biológicos en la investigación.
Por Antonia Tomás Loba Circadian rhythm and cancer laboratory, Department of Physiology, IMIB-Arrixaca, University of Murcia antomas@um.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2021.02.1

La ciencia, bajo un contexto evolutivo, cobra un significado que no podemos eludir para entender la vida. La Evolución, cuyas fuerzas han intentado ser explicadas por Charles Darwin, Alfred Russel Wallace o Jean-Baptiste Lamarck, entre otros, y que todavía quedan por entender, ha ido moldeando la genética, la epigénica y demás factores determinantes en el ser. Esta Evolución, y su ejército de corrientes adaptativas, ha hecho que todos los seres vivos, independientemente de su nicho ecológico, se anticipen a la condición cambiante del mundo exterior en unas fluctuaciones ómicas conocidas como ritmos circadianos (RC) o sistema circadiano (SC). Los RC dictan, entre otros procesos, el momento de hibernación, cortejo y reproducción, incluso en plantas, el RC es crucial para su supervivencia. Los procesos metabólicos, fisiológicos y conductuales que crean el flujo de la homeostasis humana tienen una oscilación rítmica (no necesariamente circadiana, pero rítmica). Rítmica o fractal, la vida se repite en ciclos.

El sistema circadiano ha ido ganando en complejidad de manera paralela en la que los seres vivos lo han hecho. En organismos más complejos, para alinearse con lo que sucede en el mundo exterior, el núcleo supraquiasmático (NSQ), una pequeña región ubicada en el hipotálamo, monitorea constantemente la intensidad de la luz ambiental, siendo la luz el principal, pero no el único, regulador o sintonizador con el medio externo. Las células ganglionares fotosensibles de la retina detectan la luz a través de su diferentes fotorreceptores y, aquellas que albergan el pigmento melanopsina, se proyectan directamente al NSQ, donde liberan glutamato y péptido activador de adenilatociclasa hipofisario, ligandos para receptores de las neuronas postsinápticas del NSQ que activan el reloj molecular1. Este denominado reloj central es capaz de sintonizar al resto del organismo entorno a los ciclos de luz y oscuridad. Hasta lo descrito hoy día, a escala molecular el reloj central está compuesto por una serie de bucles de retroalimentación que son regulados a diferentes niveles (transcriptómica, traslacional o post-traslacionalmente) donde BMAL, CLOCK, PER, CRY, etc. son varios de los genes que engranan este reloj molecular central2.

Curiosamente, no solo el NSQ es poseedor de este reloj molecular, sino que casi todos los órganos periféricos (según lo descrito) presentan esta misma regulación temporal, en lo que se denominan relojes periféricos. Los relojes periféricos son capaces de ciclar de manera independiente del reloj central, en curso libre, en condiciones de oscuridad constante, lo que demuestra la importancia de esta regulación temporal en cada una de las células de nuestro organismo. Quizá haya más relojes que queden por descubrir y que sean parte de esta amalgama de relojes moleculares, como Tim Hunt y Paolo Sassone-Corsi brillantemente dibujan en su revisión Riding tandem: circadian clocks and the cell cycle3, donde argumentan que el ciclo celular podría ser un reloj ancestral acoplado, a la perfección, con el reloj circadiano.

Una explicación a la necesidad de desarrollar un sistema circadiano, o un reloj de relojes coordinado, sería el tener nuestra maquinaria a punto para lo que va a ocurrir de forma periódica y darnos, así, una ventaja adaptativa. Como se esquematiza en la figura 1, el sistema circadiano se activa por diferentes estímulos (muchos de ellos externos) desencadenando una compleja respuesta fisiológica y molecular. Es lógico pensar, por tanto, que si tomamos parte activa en romper estos ciclos que la evolución tardó en diseñar millones de años, no estemos preparados y como resultado, enfermemos. Hoy día, derivado del hecho de un alejamiento de nuestro nicho ecológico, el sistema circadiano se ve afectado por nuestro estilo de vida. Las horas de exposición a luz natural disminuyen considerablemente en pos del protagonismo que ha cobrado la luz artificial en nuestra vida, incluso en horas donde la melatonina debería ser la reina: por la noche. Además, los trabajos a turnos, los viajes a otros husos horarios, el descontrol alimentario, el ruido, los materiales de los que estamos rodeados y otros muchos factores, determinan el alto grado de cronodisrupción (CD) al que sometemos a nuestro cuerpo. Este desfase entre el ritmo de la Evolución y el nuestro, alejado de lo que estamos adaptados, desencadena una miríada de efectos adversos que pueden incurrir en el desarrollo de tumores. No en vano, la IARC (Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer de la Organización Mundial de la Salud) clasificó la CD en 2007 como un agente tipo 2A (un posible carcinógeno)4.

En apoyo a toda esta hipótesis, estudios epidemiológicos han revelado que la CD aumenta el riesgo de desarrollar diversos tipos de cáncer como el cáncer de hígado (CH), mama y próstata5. Por otra parte, estudios en modelos animales demuestran que mutaciones en genes reloj les predisponen a desarrollar más tumores6. Sin embargo, no se conoce los mecanismos moleculares exactos por el cual la CD conduce al desarrollo de tumores en los tejidos periféricos. Entender esto es de relevancia ya que, como ejemplo, se estima que la incidencia de CH, que varía entre la tercera o la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo, aumentará más del 61.9% de 2018 a 2040 debido al estilo de vida moderno y su ligada ruptura del SC7.

Se necesita entender cómo ir a velocidades superiores a las de la Evolución puede ir en contra de las ya establecidas leyes celulares. Entender el cáncer en este contexto nos podría ayudar a comprender este complejo proceso, que quizá tiene un significado dentro de la evolución. Acercarnos con este particular punto de vista podría ayudarnos a hacernos otras preguntas y poder situarnos un poco más próximos a la comprensión del cáncer.

Esquema de la organización del sistema circadiano (Modificado de Bonmati-Carrión y Tomás-Loba, 2021)8.
Referencias:
  1. Dibner, C., Schibler, U., & Albrecht, U. (2010). The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks. Annual review of physiology, 72, 517–549. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021909-135821
  2. Sahar, S., &Sassone-Corsi, P. (2009). Metabolism and cancer: the circadian clock connection. Nature reviews. Cancer, 9(12), 886–896. https://doi.org/10.1038/nrc2747
  3. Hunt, T., &Sassone-Corsi, P. (2007). Riding tandem: circadian clocks and the cell cycle. Cell, 129(3), 461–464. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.04.015
  4. Ferlay, J., Colombet, M., Soerjomataram, I., Mathers, C., Parkin, D. M., Piñeros, M., Znaor, A., & Bray, F. (2019). Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. International journal of cancer, 144(8), 1941–1953. https://doi.org/10.1002/ijc.31937
  5. Straif K, Baan R, Grosse Y, et al. Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting. (2007). Lancet Oncol. 8(12):1065–1066. doi:10.1016/S1470-2045(07)70373-X
  6. Kinouchi, K., &Sassone-Corsi, P. (2020). Metabolic rivalry: circadian homeostasis and tumorigenesis. Nature reviews. Cancer, 20(11), 645–661. https://doi.org/10.1038/s41568-020-0291-9
  7. International Agency for Research on Cancer. Cancer Tomorrow. Estimated number of new cases from 2020 to 2040, Both sexes, age [0-85+]. Retrieved the 26th January, 2121 from: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype?cancers=11&single_unit=50000&populations=903_904_905_908_909_935&group_populations=1&multiple_populations=1
  8. Bonmati-Carrion M-A&Tomas-Loba A. Melatonin and Cancer: A Polyhedral Network Where the Source Matters. (2021). Antioxidants.10(2):210. https://doi.org/10.3390/antiox10020210
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Entrevista a Antonia Tomás Loba

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Mi vocación como científica surgió de pequeñita. Entonces, y todavía hoy por hoy, me fascinaba el universo. El misterio que hay en este ente y cómo abordar las preguntas que se encierran en él, me tenían muy entretenida desde edad temprana. Cuando fui creciendo me di cuenta que la célula es un universo en sí misma, fractalmente más pequeño, y me quedé atrapada en la infinidad de preguntas que quedaban por responder, en los ciclos y en lo fractal que es todo en la Naturaleza. Estudiar el universo o la célula te lleva a acercarte a los mecanismos de la Evolución, otra de mis pasiones. Todo es lo mismo. Solo hay que integrar conceptos y las preguntas se tornan más fascinantes.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Muchas personas influyeron en mí como profesores de instituto y de universidad cuya pasión se impregnaba en el aula. También influenciaron en mí personajes conocidos de la Física, de la Genética, de la Biología Molecular, de la ciencia en general. Injustamente, pocos de estos personajes conocidos eran mujeres, realidad que poco a poco vamos cambiando. Pero lo más inspirador para mí ha sido la Naturaleza. De observarla y disfrutarla han surgido toda clase de preguntas, algunas de las cuales intento responder en el laboratorio.

P.-¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Un buen investigador para mí, es el que no se olvida de su pasión y no olvida el respeto. La pasión nos saca fuerzas e ilusión por llegar a donde queramos. Pero nada de esto tiene sentido si no se hace con respeto. Respeto a todos y cada uno de los miembros de su equipo (equipo sin el que es imposible la ciencia). Respeto a los modelos animales que se usan. Respeto a las leyes de la Naturaleza y a su tiempo, por tanto, respeto a los tiempos en los laboratorios. Creo que el respeto es un valor que hay que reforzar, no solo en ciencia, sino en toda la sociedad.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Les diría que se guiaran por su pasión. Todo el que quiere puede, independientemente de lo que se diga. Esta carrera es apasionante, pero a la vez, puede ser difícil en algunos momentos. En esos momentos es aconsejable dar un paso atrás y mirar con perspectiva todo, recordar la pasión que nos invade cuando se nos acumulan las preguntas en nuestra cabeza y las queremos responder.

Sería una gran suerte encontrar un mentor o una mentora que dedicara un poco de tiempo en “aconsejarles”pero sobre todo en escucharles y sacarles lo de mejor de ellos/as. Esto no siempre ocurre, pero cuando sucede es de lo mejor que pasa en la vida de un científico. A fin de cuentas, los recuerdos y sentimientos que te llevas en las diferentes etapas de la vida, en su mayoría, están ligados a las personas.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Después de haber estudiado el cáncer desde diferentes ángulos (desde un punto de vista genético hasta su señalización) ahora me interesa entender el cáncer como un proceso de entendimiento/comunicación (o no) con los procesos y fenómenos que nos rodean. Entiendo el organismo como una continuación del mundo exterior, en el que la Evolución ha invertido millones de años en acoplarlo eficazmente al nicho donde vive (también al nicho temporal). Esto nos lleva a entender que la vida se enmarca en ciclos (ultradianos, circadianos, estacionales, anuales, etc.) a los que sabemos estar preparados.

El cáncer puede surgir de la ruptura con nuestro medio externo y es de suma importancia entender cómo reaccionan nuestros órganos y células a esta incomunicación que nos hemos impuesto con el resto de elementos que conforman este planeta. ¿Trascendencia? Toda, solo hay que mirar con lógica y leer los datos epidemiólogicos y moleculares que apuntan lo insana que es la cronodisrupción.

P.- ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- Creo que la integración de diferentes ramas de la ciencia, como ocurría en el Renacimiento, es el futuro de la ciencia. El ritmo circadiano, a una escala menor, requiere integrar aspectos que comúnmente no se tienen en cuenta en biología molecular. Creo que la ciencia es ómica y para ello necesitamos muchas mentes diferentes. Un equipo de investigación soñado para mí sería el compuesto por biólogos moleculares, médicos, físicos, ecólogos, filósofos, artistas, informáticos. Todos ellos ven la vida de forma muy diferente y muy complementaria para entenderla.

Perfil de Antonia Tomás Loba

Antonia Tomás Loba (Murcia, 1978) estudió Biología, especializándose en Biología Molecular y Biotecnología, en la Universidad de Murcia (UMU). Su interés por la biología del cáncer, el ADN y el tiempo, le llevó a realizar su doctorado en telómeros, cáncer y envejecimiento en el laboratorio de la Dra. María Blasco (CNIO). Posteriormente, y para seguir con sus estudios en el ADN y el cáncer de hígado, hizo su primera estancia posdoctoral en el laboratorio del Dr. Simon Boulton en Clare Hall (CRUK). Con motivo de ahondar más en la comprensión del cáncer de hígado se trasladó a hacer su segunda estancia posdoctoral en el laboratorio de la Dra. Guadalupe Sabio (CNIC). En 2019 comenzó su laboratorio en el IMIB-Arrixaca UMU con el soporte del programa Ramón y Cajal. Este mismo año consiguió financiación de las fundaciones FERO y BBVA. En la Universidad de Murcia imparte docencia de Cronobiología.

Su trayectoria científica viene apoyada por publicaciones en las revistas más prestigiosas a nivel internacional como Cell y Nature. Actualmente su laboratorio trata de entender cómo el ritmo circadiano, cuidadosamente diseñado por la Evolución, marca el flujo de la homeostasis y cómo la cronodisrupción es un factor detonante para promover el desarrollo de tumores.