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¿Replicando hasta envejecer o, replicando para envejecer?

Una de las teorías más aceptadas sugiere que el daño en el ADN es la causa del envejecimiento. ¿Pero, porqué acumulamos daño en el ADN? Nuestro trabajo ha revelado que un tipo de daño conocido como "estrés replicativo", y que se genera cada vez que una célula duplica su genoma, podría estar también implicado en este proceso.

La replicación del genoma implica un ejercicio de gimnasia molecular en la que moléculas de ADN de una sóla cadena (single stranded DNA; ssDNA) quedan expuestas momentaneamente hasta que se sintetiza su cadena complementaria. Allí dónde la replicación no se completa con rápidez, el ssDNA queda expuesto, lo que la célula interpreta como una situación de estrés. Esto se debe a que el ssDNA es inestable y recombinogénico, además de ser una situación desprotegida dónde el ADN es más susceptible de sufrir lesiones. Por ello, los organismos han desarrollado una respuesta a estrés replicativo (RER), que está iniciada por dos quinasas llamadas ATR y su diana Chk1 (1). A nivel molecular, el ssDNA es la señal que -a través de otras proteínas mediadoras- activa a ATR y subsiguientemente a Chk1. Una vez activas, y de maneras que aún desconocemos en gran parte, estas dos quinasas suprimen el estrés replicativo (ER) y limitan la presencia de ssDNA.

Además de activarse por ER, ATR y Chk1 son también activadas por roturas de doble cadena en el ADN, lo que frecuentemente ha llevado a pensar (todavía hoy siendo una idea muy extendida), que su función principal está asociada a la reparación de roturas de doble cadena y a lo que se conoce como la «DNA damage response» (DDR). Sin embargo, ya hay suficientes evidencias que indican que el papel principal de ATR y Chk1 no está ligado a la DDR, sino más bien a facilitar la replicación en condiciones de estrés. Dicho de otro modo, cada vez más se está entendiendo que la RER y la DDR son respuestas completamente independientes, y que el papel principal de ATR y Chk1 no es el que juega en la reparación de roturas sino durante la replicación.

Uno de los problemas para el estudio de la RER es que tanto ATR como Chk1 son proteínas esenciales en mamíferos, lo que ha limitado mucho los estudios genéticos en este campo. La razón de este problema es la de que no existe replicación sin cierto grado de ER, y la ausencia de ATR o Chk1 hace que se acumule ER hasta niveles tóxicos en cada fase S. Con objeto de sortear esta problemática, en los últimos años hemos desarrollado 3 aproximaciones independientes para el estudio de ATR en mamíferos: (1) Desarrollamos un sistema celular en dónde podemos activar a ATR, cuando queremos, y en ausencia de ningún tipo de daño genómico. (2) Posteriormente, optimizamos este sistema celular para ensayos de microscopía automatizada de alto rendimiento lo que nos ha servido para descubrir inhibidores selectivos de ATR. Estas moléculas tienen interesantes propiedades antineoplásticas, lo que nos está llevando en la actualidad a explorar la posibilidad de inhibir la RER como una estrategia antitumoral dirigida al tratamiento de tumores con altos niveles de ER. (3) Finalmente, desarrollamos un modelo de ratón con niveles muy bajos de ATR, que si bien son suficientes para permitir su viabilidad, hacen que estos animales acumulen niveles muy altos de ER (4). El modelo se basa en una enfermedad hereditaria conocida como el Síndrome de Seckel, asociada a enanismo y a una forma muy particular de la cabeza de los pacientes. El modelo animal recapitula estos fenotipos en bastante medida.

Además del resto de los fenotipos, los ratones ATR-Seckel envejecen prematuramente. Esto demostró por primera vez que una acumulación de ER puede también acelerar el envejecimiento, como ya había sido mostrado anteriormente para otros tipos de daño en el ADN tales como los telomeros erosionados o las roturas de doble cadena. Una de las observaciones más interesantes de este trabajo es que la gran mayoría del ER presente en estos animales se acumula principalmente durante la embriogénesis (etapa en dónde la replicación es particularmente rápida). Sin embargo, a pesar de que el estrés sea principalmente fetal, los animales envejecen prematuramente en su vida adulta. Eso nos llevó a proponer el concepto de «programación intrauterina del envejecimiento» (5), por el cual la velocidad a la que envejecemos podría ya estar influenciada por el estrés que sufrimos durante el desarrollo embrionario (Fig. 1).

Estos trabajos nos han revelado que una acumulación patológica de ER puede acelerar el envejecimiento. Sin embargo, la cautela obliga a decir que estos experimentos no demuestran que el ER tenga ninguna relevancia en el envejecimiento que ocurre de forma natural, en la que este daño podría jugar un papel marginal. La única manera de demostrar esto es hacer un modelo animal que esté selectivamente protegido de ER, y ver si este animal vive más tiempo que sus hermanos silvestres. ¿Vivirán más? Como se dice en inglés: «Stay tunned…» 😉

El estrés durante el desarrollo puede condicionar el envejecimiento futuro.
Referencias:
  1. Lopez-Contreras, A. J. & Fernandez-Capetillo, O. The ATR barrier to replication-born DNA damage. DNA Repair (Amst) 9, 1249-1255 (2010).
    2 Toledo, L. I., Murga, M., Gutierrez-Martinez, P., Soria, R. & Fernandez-Capetillo, O. ATR signaling can drive cells into senescence in the absence of DNA breaks. Genes Dev 22, 297-302 (2008).
    3 Toledo, L. I. et al. A cell-based screen identifies ATR inhibitors with synthetic lethal properties for cancer associated mutations. Nat Struct & Mol Biol (en prensa) (2011).
    4 Murga, M. et al. A mouse model of ATR-Seckel shows embryonic replicative stress and accelerated aging. Nat Genet 41, 891-898 (2009).
    5 Fernandez-Capetillo, O. Intrauterine programming of ageing. EMBO Rep 11, 32-36 (2010).

Entrevista a Oscar Fernández-Capetillo

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial? ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R-.Ser científico es ser curioso por naturaleza, inquieto y con ganas de aprender. No tuve ninguna revelación particular, creo que simplemente nací así. Me hago tantas preguntas que muchas veces pierdo buenas ideas porque otras mucho peores ya han ocupado su lugar. Por suerte, aunque a trompicones, vamos avanzando. Redescubrir una buena idea siempre me hace reirme de mí mismo, tengo muchísimos defectos incluyendo una cabeza de lo más despistada y mis pobres estudiantes bien lo saben…

Si tengo que poner un referente lo tuve en un hermano de mi madre, mi tío Carlos Ruiz Amador. Carlos era como mi hermano mayor, nos parecíamos mucho aunque él siempre fue mucho más inteligente que yo, y tenía las ideas muy claras. Alguien que abandona las matemáticas con la carrera terminada para hacer psicología y ayudar a los niños con problemas de aprendizaje es uno en una generación. Su ejemplo me servía de estímulo, de rol, y su pérdida me ha dejado una herida que no va a cicatrizar jamás.
El mejor consejo que jamás he recibido es el de que siempre hay que tratar de estar en un sitio en donde uno se sienta el más tonto. Dicho de otra forma, siempre hay que estar en algún sitio dónde puedas aprender de tus colegas. En el momento en el que eso ya no sea cierto, es hora de partir.

 P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad? 

R-.Mi trayectoria profesional ha sido un poco errática hasta encontrar un poco el rumbo. De hecho, quizás lo que acabo de decir sea un eufemismo. Mi carrera, y mi vida en general se han ido perfilando de manera bastante fortuita. Antes de empezar me gustaban más las matemáticas y la física que la biología. Sin embargo, el cáncer ya me había dado unos cuantos golpes y en el mismo momento de echar los papeles creí que merecía la pena intentar hacer algo en biomedicina. Después de estudiar Bioquímica en la UPV, tenía claro que quería conocer el mundo, marcharme a otro país. Así, se me ofreció la oportunidad de hacer la tesis en el EMBL con Wilhem Ansorge, que por aquel entonces diseñaba instrumentos para Biomedicina. Cómo me gustaba mucho la electrónica y cacharrear, algo que me venía de mi abuelo, lo tenía claro. Sin embargo, ese agosto recibí una carta del Gobierno Vasco por la que se me concedía una beca para hacer la tesis en la UPV. Curiosamente, los papeles de esa beca los había enviado sin yo saberlo la que hoy es mi mujer y colaboradora científica, Matilde Murga. Supongo que una tesis en el EMBL hubiese sido emocionante, pero lo que gané quedándome en la UPV lo llevaré conmigo para siempre.

En la Universidad hice la tesis con Ana Zubiaga, que acababa de llegar poco antes de hacer un postdoctoral en Harvard. Por aquellos años esto sonaba a música celestial en la Universidad, y además con Ana siempre hubo muy buen feeling personal. Con las dificultades propias de iniciar un laboratorio de modelos animales en la Universidad, esos años crecí muchísimo como investigador. Ana es una científica íntegra, y muy vocacional. Bajo su tutela aprendí a hacer ciencia rigurosa y de calidad, y creo que sentó las bases de lo que esencialmente hoy soy como científico. También he de reconocer que a veces la falta de medios hacía que me aburriese un poco científicamente, y esa época me derivó hacia otros derroteros que casi me alejan de la ciencia para siempre. Aprendí de bolsa en los inicios de internet, lo que me hizo convertirme en un asesor bursatil para una empresa de Zaragoza, y sé que Ana sufría al verme leer El Economist en vez de Nature. También empecé a estudiar Ingeniería Informática, simplemente quería entender cómo funcionaba un ordenador. Una vez lo entendí, me pareció aburrido y lo dejé. Acabada la tesis, quise dejar la ciencia y dedicarme a hacer dinero fácil de maneras varias. Pero Matilde insistió y me dijo que hiciese un postdoc. Sus palabras fueron: «si esto no te llena, lo dejas. Pero quiero que lo intentes una vez más».

En 2001 y con 0 euros en la cuenta marchamos para el NCI a hacer un postdoc. Mi elección de mentor fue lo más arbitraria y menos romántica que pueda existir. De las entrevistas que hice, André Nussenzweig simplemente me cayó muy bien, y creí que era un tipo muy inteligente del que seguramente -no sabía bien cómo- pero iba a aprender muchas cosas. No me equivoqué ni en una cosa ni en la otra. En tres años en el NCI aprendí mucho sobre los mecanismos de reparación del ADN. Me pareció fascinante que el daño en el ADN fuese fuente de cáncer y envejecimiento, y suficiente cómo para finalmente decidirme a que eso es lo que quería hacer. A finales de 2004 María Blasco me sugirió que aplicase a una plaza en el CNIO. Era un reto porque yo era un yogurín científico, pero tenía mucha ilusión por rodearme de científicos prestigiosos y ver qué podía aprender allí. Y allí sigo todavía, ¡lo que quiere decir que sigo aprendiendo mucho!

Si volviese a empezar, por supuesto no repetiría nada de lo que he hecho. Si me diesen 10 vidas, las viviría de 10 formas diferentes.

 P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R-.La principal es la de tener claro que no tenemos ni idea de nada. Incluso los modelos más establecidos en cualquier campo, son susceptibles de estar mal. Y con esa mente abierta hay que ponerse a trabajar. Descubrir no es ir a donde nadie ha ido ya. Yo más bien creo que descubrir es ponerse a mirar el mismo cuadro en donde todos están mirando, y sacarle una nueva interpretación. Hay que dejar la mente en blanco y tratar de entender el problema desde fuera, desde cómo lo ve un niño. La sofisticación no vale más que para enmarañar problemas simples. Un buen científico debería de ser capaz de explicarle lo que hace a cualquier persona.

Otra característica que creo es esencial es que hay que apuntar al cielo, y que luego los experimentos te pongan en contexto. Quiero decir que siempre hay que tratar de hacerse preguntas ambiciosas, que respondan conceptos importantes. La ambición es lo que nos hace romper fronteras. Siempre hay que sentir que uno está un poco perdido en sus proyectos. Si no lo está y lo comprende todo, es que no está haciendo ciencia de frontera.

Finalmente, creo que es esencial entender que la investigación es algo errático. De cada 100 ideas que tenemos, 80 seguramente estarán mal, 10 no las podamos hacer, 5 no las podamos reproducir, y del 5% restante sólo el tiempo dirá si realmente son preguntas que merecieron la pena hacerse. Entender la ciencia como proyectos, que hay que completar por imperativo legal o por publicología me parece pervertir este trabajo.

A los que ahora inician su carrera científica les diría que se conviertan en científicos, y no en publicólogos. Existe una deriva peligrosa hacia dirigir a los estudiantes hacia cadenas de producción de artículos, y creo que eso les hace perder el foco de lo que realmente es ser genuinamente un investigador: un explorador.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R-.Mi línea de trabajo se centra en tratar de entender cuál es el papel del daño en el ADN en procesos cómo el cáncer y el envejecimiento. En concreto, y de todas las fuentes de daño en el ADN que existen, nuestro laboratorio se centra en una fuente muy particular que se llama «estrés replicativo» y que es un tipo de daño genómico que se genera cada vez que una célula replica su genoma. A diferencia de otros tipos de daño más conocidos cómo el estrés oxidativo o los telómeros erosionados, esta fuente de daño es relativamente nueva, y creo firmemente que es potencialmente una de las fuentes endógenas de daño más relevantes para los organismos vivos. La trascendencia se la da el hecho de que, si pudiesemos entender y manipular cómo los animales respondemos a estrés replicativo, cabe la esperanza de que este conocimiento se pueda traducir en estrategias para el tratamiento del cáncer y/o la extensión de nuestra esperanza de vida.

El futuro de esta área científica lo veo muy prometedor, creo que puede revelarnos conceptos fundamentales que van más allá del individuo, llegando incluso a explicar conceptos claves de evolución. Sin embargo, no estoy seguro que yo siga muchos años trabajando en estrés replicativo. La razón, pues que creo que me gustaría cambiarme a estudiar regeneración o yo que sé que… Aunque llevo diciéndolo años, y sigo trabajando en lo mismo…! 

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R-.Categorizar la ciencia no me gusta, no creo en los rankings. Supongo que el hecho de que nuestra esperanza de vida haya pasado de ser de más de 80 años (no con mis genes, me temo…) es ciertamente algo que ha cambiado por completo la experiencia vital. Que con 36 años, una calva que se me quema todavía por la falta de práctica y habiendo perdido la mayoría de mis dotes deportivas se me siga llamando científico «joven», creo que es el mejor ejemplo de lo mucho que ha cambiado el mundo en unas pocas generaciones. Pero otras revoluciones como internet también han cambiado para siempre la forma en la que vamos a interactuar con el mundo en nuestro paso.

El trabajo científico que más me ha impresionado lo hizo Jack Szostack, reciente premio Nobel y uno de los genios genuinos que nos ha dado esta generación. Entre otras muchas cosas pioneras, Jack diseñó un método para poder hacer «evolución» de moléculas de ARN en un tubo de ensayo. Con este método se podrían «seleccionar» enzimas replicando el proceso de la evolución in vitro. Me pareció fascinante, ingenioso y brutalmente creativo. Y esto no es por lo que le han dado el premio Nobel…

Mi mayor sopresa en el área en la que yo trabajo… Sinceramente no hay demasiadas cosas que me hayan soprendido, de momento. Estamos ahora mismo en un momento de descubrimientos que se acumulan, todos ellos muy interesantes. Pero sigo creyendo que las grandes sorpresas están por llegar.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R-.La ciencia en España peca de una visión muy de «Ramón y Cajal». Con todo mi respeto y admiración por Don Santiago, no comparto con él su visión de que la ciencia es un ejercicio espiritual al que hay que dedicar nuestra vida y sin la que no existe nada más. Reniego de esta visión. Es cierto que la mayoría de nosotros le dedicamos muchísimo esfuerzo, incluso con decisiones que comprometen nuestra vida más allá del laboratorio, pero yo no creo que la ciencia sea una experiencia quasi-religiosa por la que haya que dar la vida. La ciencia en mi caso coge sentido dentro de una vida plena en la que uno encuentre su karma siendo feliz en el resto de los componentes.

Esta visión monacal del científico español ha hecho que siempre se haya maltratado al investigador en este país. Al fin y al cabo, ¡tendríamos que estar agradecidos porque se nos permita vivir nuestra pasión con fondos del estado! Desgraciadamente, esto es una visión clásica pero que aún persiste en varios Ministros de Economía. Así, la carrera científica en España ha sido contínuamente maltratada, principalmente porque no hay una inversión real. Podemos especular sobre si la Universidad, si el CSIC, si los CNIOs y CRGs, etc, etc… pero realmente el único problema real es que la inversión en ciencia en este país es muy pobre y además mal canalizada. Y, con la que está cayendo, ¡a ver quién convence a un político de carrera (toma oxímoron) a invertir en ciencia en proyectos de más de una legistatura!

El camino más importante que queda por recorrer en España es aprender a valorar a las PERSONAS, y no a los edificios. Con nuestro afán constructor, no ha habido problema en llenar España de Edificios Científicos con presupuestos que llenan titulares. Eso sí, si hay que pagar dinero por traer personas, eso es otra cosa. Pues señores, el talento se paga. ¡¡¡A ver si se creen que los científicos se van a Singapur por sus vinos y folklore!!! Si yo tuviese 10M de euros para montar un centro, lo tendría claro. Contrataría a los mejores científicos que pudiese a golpe de talonario y los metería en una lonja. El talento se autogestiona y seguro que en unos años han hecho algo importante. Pero aquí se estila más lo de abrir centros y cortar cintas.

Perfil de Oscar Fernández-Capetillo

Oscar Fernández-Capetillo (Bilbao, 1974) se licenció en Bioquímica en la Universidad del País Vasco, para posteriormente doctorarse en la misma Universidad bajo la supervisión de la Dra. Ana Zubiaga investigando la biología de los genes E2F. Entre los años 2001 y 2004 desarrolló su investigación postdoctoral en el laboratorio del Dr. André Nussenzweig, en el National Cancer Institute (EEUU). Es aquí dónde Oscar empieza a investigar los mecanismos de reparación del ADN, particularmente el papel de la histona H2AX. En 2005 se incorpora al CNIO para liderar el Grupo de Inestabilidad Genómica, dónde aún sigue trabajando a día de hoy. Su trabajo en el CNIO se ha centrado en explorar el papel de un tipo de daño en el ADN conocido como «estrés replicativo» en cáncer y envejecimiento. El trabajo de Oscar ha sido reconocido con varios premios nacionales e internacionales, incluyendo el propio premio Beckman-Coulter de la SEBBM para jóvenes investigadores.