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Receptores de xenobióticos

Los receptores de xenobióticos, tradicionalmente asociados a procesos de toxicidad, resultan ser además básicos para el desarrollo y la homeostasis celular y tisular. Evidencias recientes indican que su desregulación puede subyacer a enfermedades inmunes, cardiovasculares y cáncer entre otras, enfatizando de este modo su relevancia en fisiología y patología.
Por Pedro M. Fernández Salguero Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética, Facultad de Ciencias, Universidad de Extremadura, Campus de Badajoz pmfersal@unex.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2015.08.1

Además de la defensa que proporciona el sistema inmunitario frente a los patógenos, gran parte de los metazoos contamos con un complejo sistema de protección frente a agentes tóxicos externos (xenobióticos) que se encuentra regulado por factores de transcripción que actúan como receptores activados por los propios xenobióticos. Dentro de los receptores de xenobióticos se incluyen receptores nucleares tales como PXR (Pregnane X-Receptor), CAR (Constitutive Androstane Receptor) y PPAR α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- α) y formas no nucleares como AhR (Aryl hydrocarbon Receptor/Dioxin receptor). Durante los últimos años se han debatido intensamente las funciones fisiológicas independientes del metabolismo de xenobióticos de estos receptores (1). La producción y caracterización de modelos murinos transgénicos ha sido decisiva para confirmar una dualidad de funciones que hace que dichos receptores sean intermediarios moleculares en los que confluyen y de los que parten señales que regulan proliferación, apoptosis, diferenciación, metabolismo y migración celular, ya estén activadas por xenobióticos o por señales intracelulares (1,2). Un aspecto que continúa sin ser resuelto para buena parte de los receptores de xenobióticos es la identificación de ligandos endógenos que regulen su funcionalidad bajo diversas condiciones celulares, circunstancia por la cual se incluyen dentro de la categoría de receptores huérfanos.

El receptor de dioxina (AhR) ha sido objeto de una intensa investigación durante las últimas décadas dada la toxicidad y, aunque discutida, probable carcinogenicidad de su principal ligando TCDD (3). Los accidentes industriales en Japón (Yusho, 1968) e Italia (Seveso, 1976), y la alarma generada en varios países de Europa por la contaminación de alimentos con TCDD (1999 y 2011), han potenciado notablemente la investigación sobre AhR. Estudios seminales en el campo permitieron establecer las bases del mecanismo molecular por el que AhR regula la transcripción de genes de citocromo P450 (CYP450) implicados en el metabolismo de xenobióticos y de genes que modulan proliferación, diferenciación y migración celular (2,4). La generación de ratones knock-out para AhR en la década de los años `90 supuso un punto de inflexión que ha permitido demostrar, in vivo, no sólo su papel toxicológico sino su implicación en homeostasis hepática, inmune, cardiovascular, reproductiva y epitelial (1).

Nuestro laboratorio centra su investigación en los aspectos fisiológicos y homeostáticos de AhR empleando para ello modelos celulares y animales y muestras humanas de pacientes de hepatocarcinoma, melanoma y glioblastoma. En los primeros estudios mostramos, junto con otros laboratorios, que AhR se regula por el proteasoma 26S y que la inhibición de éste es suficiente para inducir la activación transcripcional del receptor. Este hallazgo fue relevante porque, aunque indirectamente, centró nuestra atención sobre la existencia de AhR nuclear en condiciones celulares basales. Ello nos llevó a identificar la ruta de TGF β como un punto de destino de la señalización de AhR, de tal manera que tanto fibroblastos como queratinocitos como células endoteliales aisladas de ratones carentes de AhR (AhR-/-) presentan sobreactivación de TGF β. Curiosamente, las consecuencias funcionales de tal efecto dependen del tipo celular. Así, mientras que TGF β inhibe la migración de fibroblastos y la angiogénesis en ratones AhR-/-, activa el cierre de heridas y la migración epitelial en dichos animales posiblemente induciendo un estado pre-EMT (Epithelial-to-Mesenchymal Transition) (5). El análisis de los mecanismos implicados nos llevó a demostrar que, además de con TGF β, AhR también interacciona con la señalización del complejo Vav3-Rac1-RhoA y con la ruta FAK-Src- β1 integrina-caveolina1 en el control de la migración celular. Este conjunto de estudios nos condujo a hipotetizar que AhR parece tener un papel diferencial en desarrollo tumoral en función de que se exprese en la célula tumoral y/o en la célula mesenquimal del estroma. La depleción genética de AhR en células de melanoma y su posterior transplante en ratones silvestres (AhR+/+) o AhR-/- nulos mostró que la ausencia de este receptor en las propias células de melanoma potencia el crecimiento tumoral y la metástasis pulmonar, pero, interesantemente, sólo en ratones AhR+/+, lo que sugiere la existencia de interacciones funcionales entre el estroma AhR positivo y la célula tumoral AhR negativa (6). Un análisis celular y molecular más detallado de los procesos de EMT y de malignidad tumoral nos ha permitido proponer que AhR induce diferenciación celular reprimiendo pluripotencia y stemness.

Precisamente sobre el equilibrio diferenciación-desdiferenciación-pluripotencia se centra nuestro interés actual. Hemos observado que AhR reprime la expresión de genes que inducen pluripotencia y reprogramación celular tales como Nanog y Oct4, y que dicha represión induce la diferenciación de células de carcinoma embrioide humano indiferenciado. Sorprendentemente, la represión de dichos genes no tiene lugar por un mecanismo transcripcional clásico, sino que está regulada a través de la transcripción de retrotransposones de la familia Alu-S ubicados en sus promotores a los cuales se unen AhR y la RNA polimerasa III. Resulta, por tanto, que los transcritos no codificantes (ncRNAs) derivados de los elementos Alu, una vez procesados por la maquinaria de miRNAs, interaccionan con las regiones 3´UTR del mRNA de Nanog y de Oct4 e inducen su desaparición en la célula. Tratamos de determinar si este mecanismo es general para otros genes de diferenciación y para otros procesos tales como desarrollo y reprogramación celular.

El receptor de dioxina integra funciones fisiológicas con la respuesta toxicológica.
Referencias:
  1. Pohjanvirta, R. (2012) The AH receptor in Biology and Toxicology, 1st ed., John Wiley & Sons, New York
  2. Omiecinski, C. J., Vanden Heuvel, J. P., Perdew, G. H., and Peters, J. M. (2011) Xenobiotic metabolism, disposition, and regulation by receptors: from biochemical phenomenon to predictors of major toxicities. Toxicol. Sci. 120 Suppl 1, S49-75
  3. Boffetta, P., Mundt, K. A., Adami, H. O., Cole, P., and Mandel, J. S. (2011) TCDD and cancer: a critical review of epidemiologic studies. Crit. Rev. Toxicol. 41, 622-636
  4. Barouki, R., Coumoul, X., and Fernandez-Salguero, P. M. (2007) The aryl hydrocarbon receptor, more than a xenobiotic-interacting protein. FEBS Lett. 581, 3608-3615
  5. Roman, A. C., Carvajal-Gonzalez, J. M., Mulero-Navarro, S., Gomez-Duran, A., Rico-Leo, E., Merino, J. M., and Fernandez-Salguero, P. M. (2012) The aryl hydrocarbon receptor regulates cell adhesion and migration by interacting with oncogene and growth factor-dependent signaling. in The AH receptor in Biology and Toxicology (Pohjanvirta, R. ed.), John Wiley & Sons, New York. pp 485-497
  6. Contador-Troca, M., Alvarez-Barrientos, A., Barrasa, E., Rico-Leo, E. M., Catalina-Fernandez, I., Menacho-Marquez, M., Bustelo, X. R., Garcia-Borron, J. C., Gomez-Duran, A., Saenz-Santamaria, J., and Fernandez-Salguero, P. M. (2013) The dioxin receptor has tumor suppressor activity in melanoma growth and metastasis. Carcinogenesis 34, 2683-2693.
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Entrevista a Pedro M. Fernández Salguero

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial? ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Mi vocación científica creo que fue consecuencia de la propia curiosidad, de querer saber qué hay dentro de las cosas y de tratar de averiguar por qué un determinado juguete se movía o encendía una luz; esto supuso a menudo el tener que guardar más de una pieza en una bolsa por no poder reponerla en su sitio. En las etapas iniciales como alumno de bachillerato me influyó bastante el profesor de Ciencias Naturales quien, a pesar de no ser demasiado joven, mostraba siempre una inquietud y un interés especiales que me animaron a interesarme por la Biología. Por el uso que le he dado posteriormente, creo que el consejo más importante que recibí siendo joven es que la constancia y el tesón en el trabajo y en el cumplimiento de las responsabilidades propias son esenciales para afrontar cualquier reto que nos planteemos, incluida la investigación.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- El inicio de mi trayectoria profesional creo que se sitúa en el momento en que decidí estudiar Biología tras la educación secundaria que recibí en el Colegio Claret de Don Benito. Realicé la Licenciatura en Biología en la Universidad de Extremadura (1981-1986) optando por la rama dedicada a la Biología Molecular y Celular. Simultaneé el último año de carrera con la realización de la Tesis de Licenciatura. Gracias a la obtención de una beca FPI en 1987, pude comenzar la Tesis Doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la Universidad de Extremadura bajo la dirección del profesor Carlos Gutiérrez Merino. Esta etapa supuso para mí la constatación de que quería dedicarme a la investigación. Para ello, llevé a cabo una estancia posdoctoral en el laboratorio del Dr. Frank Gonzalez en el National Cancer Institute (NIH, Bethesda, Maryland, EE.UU.) desde finales de 1991 hasta primeros de 1997. Estos fueron unos años decisivos para mi formación científica y personal que sentaron las bases para etapas posteriores como investigador independiente. Tras este periodo en el NIH, me reincorporé como becario posdoctoral a la Universidad de Extremadura, situación que mantuve hasta que conseguí una plaza como profesor titular de Universidad en 1998. En ese momento comencé la tarea de poner en marcha una línea de investigación propia y de establecer un equipo de trabajo con inquietud y entusiasmo. Con la primera financiación, y con la ayuda de un gran número de colegas, pudimos finalmente desarrollar nuestras propias ideas para, con el tiempo, consolidar nuestro grupo de investigación. En el año 2010 obtuve una cátedra de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Extremadura gracias a la cual compagino mi tarea docente con la investigadora. Asociada a estas actividades está mi colaboración en la gestión del Plan Nacional y de otras convocatorias de proyectos de investigación. Con una mirada retrospectiva, hay decisiones que tal vez me gustaría cambiar, pero considerándola en su conjunto, creo que repetiría mi actividad profesional en su práctica totalidad.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Las cualidades que, en mi opinión, definen a un buen investigador son el interés por aprender y por contribuir a la generación de conocimiento, la constancia y la perseverancia en la resolución de un problema científico, la imaginación y la disposición para abordar retos, la humildad para aceptar las críticas y aprender así de los errores, la capacidad y la generosidad para colaborar con otros investigadores y el saber enseñar y motivar a los jóvenes aún en situaciones difíciles. Creo que estas cualidades, sin excluir otras, podrían definir a un investigador. No es fácil dar consejos a los jóvenes que inician ahora su carrera científica dada la incertidumbre que rodea (y que de algún modo siempre ha rodeado) a la investigación en España. Yo les aconsejaría que mediten detenidamente si la investigación es la profesión que realmente quieren desarrollar y, que de ser así, mantengan la ilusión y el entusiasmo y sean persistentes y tenaces en su trabajo, no perdiendo de vista que ésta es una carrera de fondo en la que las metas se van consiguiendo poco a poco.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Nuestro grupo trabaja en aspectos moleculares del cáncer. A lo largo de los últimos años hemos estudiado desde aspectos muy básicos de regulación transcripcional de genes implicados en progresión tumoral hasta temáticas con mayor enfoque traslacional acerca del efecto quimiopreventivo de moléculas de origen natural. Más recientemente, estamos investigando la implicación del receptor de dioxina (AhR) en el control de la adhesión y la migración de células mesenquimales y epiteliales tanto en condiciones basales como durante el proceso de metástasis tumoral y en la interacción tumor-estroma. Por otro lado, estamos analizando nuevos mecanismos de regulación de la diferenciación celular en lo que respecta a su relación con la pluripotencia y la reprogramación celular. En esta línea de investigación, nos centramos en el papel de retroelementos de la familia Alu/SINE como moduladores de la expresión de genes que mantienen el estado indiferenciado durante el desarrollo y la progresión tumoral. Para llevar a cabo estos estudios utilizamos modelos celulares y animales así como biopsias tumorales humanas. La transcendencia de nuestra investigación radica en que esperamos contribuir no sólo al conocimiento de los mecanismos básicos por los que se regulan ciertos genes relevantes en pluripotencia, sino también a aportar información sobre su posible valor traslacional en cáncer. El futuro de este área científica es prometedor y plenamente actual. Por un lado, el interés por los procesos de diferenciación, pluripotencia y reprogramación celular ha experimentado un auge muy significativo recientemente. Por otro lado, la implicación de los elementos repetitivos en la funcionalidad del genoma parece cada vez más evidente. La integración de ambos ofrece un área científica muy novedosa, atractiva intelectualmente y de previsible potencialidad básica y traslacional a corto-medio plazo en Biomedicina.   

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- En mi opinión, el avance científico más relevante en Biomedicina del siglo XX combina el descubrimiento de la estructura del DNA con la caracterización de su replicación y transcripción. En su conjunto, este hallazgo ha tenido una enorme repercusión en muchas y diversas facetas del conocimiento y ha sido seminal en Biología y Genética Molecular, habiendo permitido el desarrollo de algunas de las herramientas de investigación más potentes, informativas y universales que conocemos. Su impacto ha conducido a mejoras de gran alcance en el diagnóstico y pronóstico de un buen número de enfermedades y de patologías. Tal vez por la cercanía con la investigación que llevamos a cabo en nuestro propio grupo, diría que me ha impresionado especialmente el descubrimiento de la reversibilidad y bidireccionalidad de la diferenciación celular. Este descubrimiento ha conducido a la reprogramación de células diferenciadas hacia células pluripotentes inducibles (iPS), las cuales pueden ser a su vez rediferenciadas hacia otros tipos celulares específicos. Esto no sólo ha supuesto un cambio radical en alguno de los conceptos más establecidos en Biología Celular, sino que es además probable que represente una herramienta de gran impacto biomédico a medio plazo para la obtención de tipos celulares con utilidad terapéutica. Dentro de mi área de trabajo, me han sorprendido especialmente los estudios que están identificando funciones para la enorme cantidad de material genético presente en el genoma (por ejemplo el humano) y que no contiene secuencias codificantes de proteínas. En particular, las cada vez más numerosas evidencias de que los elementos repetitivos dispersos por el genoma modulan procesos importantes para la fisiología y la homeostasis celular ofrecen nuevas perspectivas sobre cuestiones diversas tales como estabilidad y evolución del genoma, regulación génica, epigenética y alteraciones genéticas y sus patologías asociadas. Es previsible que durante los próximos años el estudio de los RNA no codificantes y de sus mecanismos de procesamiento revele aspectos sorprendentes del funcionamiento celular.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- La carrera científica en España está insuficientemente articulada y ésta es una debilidad de nuestro sistema de investigación que aún no ha sido resuelta. A pesar de la existencia de diferentes programas formativos y de estabilización de investigadores y profesores universitarios, no disponemos aún de una trayectoria investigadora establecida y estable que elimine la incertidumbre y la falta de pronóstico que, en no pocos casos, lastran el interés y la ilusión de los jóvenes que deciden dedicarse a la investigación. La formación de un investigador requiere realizar y completar exitosamente una serie de etapas, en general muy dilatadas en el tiempo, y que consumen mucho esfuerzo y energía. Afrontar estas etapas sin que exista una previsión razonable de metas que se pueden ir alcanzado en base a una serie de objetivos cumplidos, hace que muchos jóvenes con gran potencial opten por salidas profesionales diferentes. Y lo que puede ser aún peor, que se produzcan abandonos a mitad del recorrido o que nuestro sistema científico pierda a investigadores plenamente formados por no poder acogerlos precisamente cuando están más capacitados para iniciar líneas propias de investigación. En este sentido, no nos podemos permitir malgastar a aquellas personas en las que se ha realizado una gran inversión de recursos y de tiempo por no disponer de una previsión acertada de salida profesional. La puesta en marcha de la de la Ley de la Ciencia, la Tecnología y la Innovación aprobada en 2011 debería implementar la carrera investigadora y contribuir decisivamente a resolver algunos de esos problemas. Un aspecto adicional que condiciona la competitividad de nuestra investigación es la insuficiente y variable financiación que se destina a los diferentes programas nacionales y regionales. La concurrencia a programas competitivos implica que sólo las mejores propuestas pueden ser financiadas. Siendo esto cierto, no lo es menos que por falta de recursos está aumentando el número de grupos de investigación que, haciendo una buena labor y siendo suficientemente productivos, no alcanzan suficiente prioridad para ser financiados con los presupuestos disponibles, con lo que quedan fuera del sistema o se exponen a estarlo. Resulta necesario disponer de un plan de financiación estable y suficiente para la investigación que permita mantener una masa crítica de investigadores y evite la pérdida de capital humano y de competitividad. Adicionalmente, se debe hacer un esfuerzo para aumentar la captación de recursos privados en investigación, aplicando medidas (fiscales o de otro tipo) que animen a empresas y a mecenas a invertir en esta actividad de incuestionable transcendencia social.

Perfil de Pedro M. Fernández Salguero

Pedro Fernández Salguero es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Extremadura en Badajoz. Doctor en Biología por la Universidad de Extremadura (UEX) en 1991, realizó su formación posdoctoral (1991-1997) en el National Cancer Institute, National Institutes of Health (Bethesda, MD, EE.UU). Durante esta etapa trabajó en la generación de modelos murinos en cáncer y en el análisis molecular de mutaciones que afectan la respuesta terapéutica frente a 5-FU en pacientes de cáncer. Esta última línea generó patentes en explotación por empresas farmacéuticas y recibió el premio de transferencia tecnológica Federal Laboratory Consortium USA 2011. Actualmente el grupo que coordina investiga la implicación de receptores de xenobióticos y de elementos repetitivos en el control de la pluripotencia y la diferenciación celular durante desarrollo y progresión tumoral. Compagina esta investigación y su actividad docente con la colaboración en la gestión del Plan Estatal de Biomedicina (2011-2015) y la dirección de los Servicios de Técnicas Aplicadas a las Biociencias de la UEX.