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Papel dual de COX-2 en la fisiopatología hepática

COX-2 es el enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de prostanoides. Las prostaglandinas intervienen en numerosos procesos biológicos y también en procesos patológicos como la inflamación y el cáncer. COX-2 se induce por diferentes estímulos en diversos tipos celulares, pero en el hepatocito su expresión está limitada a aquellas situaciones que conducen a desdiferenciación, regeneración o proliferación celular.
Por Paloma Martín Sanz Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols", CSIC-UAM pmartins@iib.uam.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2016.04.1

Los prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos) son mensajeros lipídicos de vida media corta que derivan del ácido araquidónico (AA) procedente de los glicerofosfolípidos de la membrana. La liberación del AA requiere de la acción de la fosfolipasa A2 o de la fosfolipasa C. El AA puede ser metabolizado por tres vías principales: 1) ciclooxigenasa (COX), 2) lipooxigenasa y 3) citocromo P450 monooxigenasa (1). COX, también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS) es la enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis de prostanoides. Mediante su actividad ciclooxigenasa COX cicla y oxigena al AA y mediante su actividad hidroperoxidasa lo reduce dando lugar a la prostaglandina H2 (PGH2). Finalmente actúan una serie de isomerasas y oxidoreductasas específicas de tejido que emplean como sustrato a PGH2 generando los diferentes productos: prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2), prostaciclinas (PGI2) y tromboxanos (TXA2). Las acciones biológicas de los prostanoides son múltiples. La PGE2 participa en procesos de regulación del tono vascular, agregación plaquetaria, ovulación, remodelación ósea, así como en procesos febriles, dolor y otros mecanismos fisiológicos de defensa, incluyendo respuesta inflamatoria e inmune. PGF2 produce contracción uterina. PGI2 inhibe la agregación plaquetaria, es vasodilatadora e imprescindible para la implantación del embrión. TXA2 estimula la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.

Una vez sintetizadas, las prostaglandinas (PGs) pueden ejercer su acción de forma autocrina o paracrina. Las PGs pueden ser reconocidas por receptores específicos de membrana acoplados a proteínas G y por receptores nucleares del tipo PPAR afectando a la regulación transcripcional de genes metabólicos y de la respuesta inmune. Después de ejercer su acción, las PGs son catabolizadas por la acción de la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa.

Existen dos isoformas de COX: una de expresión constitutiva COX-1 y otra de expresión inducible en respuesta a diversos estímulos como factores pro-inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento, oncogenes etc. denominada COX-2. COX-1 y COX-2 comparten gran homología estructural y actividad catalítica, sin embargo, su patrón de expresión y sus funciones biológicas son muy diferentes debido a que sus promotores son distintos. Ambas son dianas de un grupo de fármacos tan importantes como los AINES (anti- inflamatorios no esteroideos) y de la aspirina (2). COX-1 está presente prácticamente en todas las células y promueve la producción de PGs cito-protectoras jugando un papel fundamental en la homeostasis de diversos procesos fisiológicos como la agregación plaquetaria, el mantenimiento de la mucosa gástrica y la regulación de la función renal. La expresión de COX-2 es inducida en diversos procesos fisiológicos como la función reproductiva o la protección vascular, así como en determinadas situaciones patológicas como la inflamación y cáncer.

En el hígado, COX-2 no se expresa en el hepatocito adulto y tampoco se induce por estímulos pro-inflamatorios como ocurre en otros tejidos. Sin embargo, COX-2 sí se expresa en células no parenquimales, en el hepatocito fetal y en algunas líneas celulares de hepatoma (3). En nuestro grupo hemos estudiado la relación entre la expresión de COX-2 y la patología hepática tanto en procesos de daño hepático agudo como crónico. COX-2 sólo se expresa en el hepatocito adulto en aquellas situaciones que implican procesos de des-diferenciación y proliferación como en respuesta a una hepatectomía parcial y en algunas enfermedades hepáticas crónicas como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (CHC) (4). Utilizando un modelo transgénico para COX-2 en el hepatocito, hemos demostrado que en procesos de daño hepático agudo que cursan con apoptosis las PGs ejercen una acción protectora debido a su efecto anti-apoptótico/anti-necrótico y además estimulan la proliferación de los hepatocitos (5). El papel de COX-2 en hepatocarcinogénesis es controvertido ya que COX-2 sólo se expresa en los estados iniciales y no en el CHC avanzado (6). En este sentido, COX-2 podría relacionarse con el componente inflamatorio presente en las fases iniciales de la enfermedad hepática crónica y eventualmente con la inducción de carcinogénesis. Estos resultados nos llevaron a proponer que la expresión de COX-2 está relacionada con el componente inflamatorio de la enfermedad del hígado graso no-alcohólico. Nuestros últimos trabajos demuestran que la expresión de COX-2 en hepatocitos protege frente al daño hepático inducido por hiperglicemia, a la resistencia a la insulina y la obesidad. Las PGs aumentan la sensibilidad a la insulina, inducen la termogénesis y la oxidación de ácidos grasos, sugiriendo una mejora de la función mitocondrial y la fosforilación oxidativa (7).

La expresión de COX-2 en enfermedad hepática crónica podría proporcionar una ventaja para el desarrollo del CHC, de modo que la inhibición de la apoptosis en este tipo de procesos otorgaría a COX-2 un papel inductor de daño hepático. Esto contrasta con los procesos de daño agudo en donde COX-2, además de acelerar el proceso de regeneración de la masa hepática, promueve supervivencia evitando la muerte por apoptosis, asignándose en este caso a COX-2 un papel hepatoprotector. Es importante tener en cuenta estos datos a la hora de desarrollar nuevas opciones terapéuticas en las que se incluyan inhibidores de COX-2.

Referencias:
  1. Smith W.L., Dewitt D.L. & Garavito R.M. (2000) Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology. Annu.Rev. Biochem. 69:145-82. PMID:10966456
  2. Ricciotti E., Fitzgerald G.A. (2011) Prostaglandins and inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 31:986-1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.
  3. Callejas N.A., Boscá L., Williams C.S., DuBois R.N. & Martín-Sanz P. (2000) Regulation of cyclooxygenase 2 expression in hepatocytes by CCAAT/enhancer-binding proteins. Gastroenterology 119:493-501. PubMed PMID: 10930384.
  4. Núñez O., Fernández-Martínez A., Majano P.L., Apolinario A., Gómez-Gonzalo M., Benedicto I., López-Cabrera M., Boscá L., Clemente C., García-Monzón C. & Martín-Sanz P. (2004) Increased intrahepatic cyclooxygenase 2, matrix metalloproteinase 2, and matrix metalloproteinase 9 expression is associated with progressive liver disease in chronic hepatitis C virus infection: role of viral core and NS5A proteins. Gut 53:1665-1672. PMID: 15479690.
  5. Casado M., Mollá R., Roy R., Fernández-Martínez A., Cucarella C., Mayoral R., Boscá L, and Martín-Sanz P. (2007) Protection against Fas-induced liver apoptosis in transgenic mice expressing cyclooxygenase 2 in hepatocytes. Hepatology 45:631-638. DOI: 10.1002/hep.21556
  6. Fernández-Álvarez A., Llorente-Izquierdo C., Mayoral R., Agra N., Boscá L., Casado M. & Martín-Sanz P (2012) Evaluation of epigenetic modulation of cyclooxygenase-2 as a prognostic marker for hepatocellular carcinoma. Oncogenesis 1, e23:1-11. doi:10.1038/oncsis.2012.23.
  7. Francés D., Motiño O., Agra N., González-Rodríguez A., Fernández-Álvarez A., Cucarella C., Mayoral R., Castro-Sánchez L., García-Casarrubios E., Boscá L., Carnovale C., Casado M., Valverde A.M. & Martín-Sanz P (2015) Hepatic cyclooxygenase-2 protects against diet-induced steatosis, obesity and insulin resistance. Diabetes 64: 1522-31. doi: 10.2337/db14-0979.
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Entrevista a Paloma Martín Sanz

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Mi interés en la Bioquímica comenzó en el tercer curso de la carrera de Farmacia ya que tuve una excelente profesora, Ana María Galarza, que me hizo descubrir la Bioquímica, y en aquel momento tomar la decisión de querer realizar una tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la UCM. Mi vocación por la investigación se afianzó durante la realización de mi tesis doctoral bajo la dirección de la Dra. María Cascales Angosto y el Prof. Ángel Santos Ruíz. Allí fui consciente de los problemas de la carrera investigadora, de lo difícil que era investigar en España (principios de los 80), la escasez de becas, de lo complicado que resultaba explicar a la sociedad lo que hacíamos, de lo ingrata que a veces puede ser la docencia, etc. Pero también de las enormes ventajas que suponía el trabajar en lo que uno quiere, el aprendizaje y la formación continuada, ayudar a la formación de gente joven, tener la posibilidad de trabajar en otro país, etc.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Realicé la tesis doctoral en la Universidad Complutense de Madrid con una beca del desaparecido Instituto Nacional de Asistencia y Promoción del Estudiante INAPE y cuando terminé la tesis obtuve un contrato de Profesor Ayudante en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Farmacia que me permitió disfrutar de las tareas docentes. Gracias a un permiso de la UCM y a una beca postdoctoral del Fondo de Investigaciones Sanitarias realicé en 1984 una primera estancia postdoctoral en el Queen’s Medical Center de la Universidad de Nottingham en el Reino Unido bajo la dirección del Dr. David Brindley, quien marcó de forma muy importante mi carrera a nivel profesional y personal y ha sido siempre un referente. En 1989, gracias a una beca del Ministerio de Educación y Ciencia, realicé una segunda estancia postdoctoral en el Heritage Medical Research Center de la Universidad de Alberta en Edmonton (Canadá) de nuevo bajo la dirección del Dr. Brindley. En 1990 dejé mi plaza de Profesora Ayudante y me incorporé como Científica Titular del CSIC al Instituto de Bioquímica Centro Mixto CSIC-UCM donde inicié mi propia línea de investigación. Después de 25 años en el Instituto de Bioquímica y tras un breve paso por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, en 2006 me incorporé al Instituto de Investigaciones Biomédicas «Alberto Sols» CSIC-UAM donde actualmente soy Investigadora Científica. Aquí he progresado considerablemente disponiendo de un mayor espacio de laboratorio, un grupo mayor, servicios técnicos y nuevos colaboradores.
¿Repetiría en su totalidad? Eso nunca puede afirmarse rotundamente. Estoy segura de que habría aspectos mejorables. Me hubiera gustado haber prolongado mis estancias postdoctorales pero en aquel momento, al ser Profesora de la UCM, los permisos eran de 6-8 meses y quizás haber realizado otra estancia en USA. Cada una de las etapas me ha hecho evolucionar favorablemente en mi carrera profesional. No renuncio a ninguna etapa y afirmo que la movilidad, sobre todo en otro país, es un excelente impulso en la carrera científica de cualquier investigador.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Creo que la carrera científica es totalmente vocacional con lo que la pregunta es si lo que estás empezando te apasiona lo suficiente para dedicarle tiempo y esfuerzo. Hay que tener vocación, ilusión y tesón para desarrollarlo. El esfuerzo y la energía que se invierten son muy grandes, las dificultades enormes pero la libertad, la capacidad creativa y el ambiente científico que pueden disfrutarse merecen la pena.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- La línea de investigación que dirijo está enfocada al estudio del papel de las prostaglandinas derivadas de la ciclooxigenasa-2 en la fisiopatología hepática. Como se ha comentado en el artículo adjunto, COX-2 no se expresa en el hepatocito adulto y tampoco se induce por estímulos pro-inflamatorios como ocurre en otros tejidos. Sin embargo, COX-2 sí se expresa en células no parenquimales, en el hepatocito fetal y en algunas líneas tumorales hepáticas. En nuestro grupo hemos estudiado la relación entre la expresión de COX-2 y la patología hepática tanto en procesos de daño hepático agudo como crónico. COX-2 sólo se expresa en el hepatocito adulto en aquellas situaciones que implican procesos de des-diferenciación y proliferación como en respuesta a una hepatectomía parcial y en algunas enfermedades hepáticas crónicas como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (CHC). Utilizando un modelo transgénico para COX-2 en el hepatocito, hemos demostrado que en procesos de daño hepático agudo que cursan con apoptosis las prostaglandinas (PGs) ejercen una acción protectora debido a su efecto antiapoptótico/anti-necrótico y además estimulan la proliferación de los hepatocitos. El papel de COX-2 en hepatocarcinogénesis es controvertido ya que COX-2 sólo se expresa en los estados iniciales y no en el CHC avanzado. En este sentido COX-2 podría relacionarse con el componente inflamatorio presente en las fases iniciales de la enfermedad hepática crónica y eventualmente con la inducción de carcinogénesis. Estos resultados nos llevaron a proponer que la expresión de COX-2 podría estar relacionada con el componente inflamatorio de la enfermedad del hígado graso no-alcohólico. Nuestros últimos trabajos demuestran que la expresión de COX-2 en hepatocitos protege frente al daño hepático inducido por hiperglicemia, a la resistencia a la insulina y la obesidad así como en la esteatohepatitis y fibrosis. Las PGs aumentan la sensibilidad a la insulina, inducen la termogénesis y la oxidación de ácidos grasos, sugiriendo una mejora de la función mitocondrial y la fosforilación oxidativa. Es importante tener en cuenta todos estos datos a la hora de desarrollar nuevas opciones terapéuticas para patologías hepáticas en las que se incluyan inhibidores de COX-2 como los COXIBs.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Para los que comenzamos nuestra carrera investigadora a principios de los 80, el final de dicha década y el principio de los 90 supusieron un extraordinario avance para la investigación en nuestro país, tanto por la ley de la Ciencia que se impulsó, como por una mayor inversión económica en proyectos de investigación y en recursos humanos: becas, contratos de reincorporación, plazas de investigadores, etc. Sin embargo en los últimos años, en parte debido a la crisis económica, que ha afectado enormemente a la financiación y en parte por el enfoque del MICINN y la «Secretaría de Estado» del MINECO a la excelencia y la innovación, los investigadores que hacemos una ciencia más básica, con grupos pequeños, estamos teniendo muchas dificultades para mantener las líneas de investigación y el personal adecuado con un mínimo de estabilidad y continuidad. Las universidades están viendo recortada la financiación en investigación y aumentada su carga docente con los nuevos planes de estudio y esto representa un problema ya que no podemos olvidar que las universidades son la fuente de nuestros futuros investigadores. Hay que definir mejor y flexibilizar la incorporación de jóvenes investigadores siendo la vía del funcionariado otra vía a añadir a sistemas de contratación diferentes. Hoy en día la reincorporación de científicos resulta dificultosa y muchos de los que han conseguido reincorporarse no se pueden estabilizar. La inversión y el esfuerzo ha sido en vano. El CSIC ha tenido y tiene muchos problemas empezando por la financiación, flexibilización, burocracia, carrera investigadora, etc. Esperemos que la recién creada Agencia Estatal de Investigación pueda contar con el apoyo y el entorno adecuado para realizar una gestión independiente, eficaz y flexible de los recursos asignados a la ciencia, para lo que debe contar con la participación de la comunidad científica en su gobierno y en el seguimiento de la actividad investigadora.

Perfil de Paloma Martín Sanz

Paloma Martín Sanz es Licenciada y Doctora en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid (1981). Inició su actividad científica en el Instituto de Bioquímica (Centro Mixto CSIC-UCM) de la Facultad de Farmacia donde realizó su tesis doctoral y ejerció actividad docente. Durante su etapa postdoctoral en el Queen’s Medical Center de la Universidad de Nottingham (Reino Unido 1984) y en el Heritage Medical Research Center de la Universidad de Alberta en Edmonton (Canadá 1989) estudió la regulación de la síntesis de glicerolípidos y secreción de lipoproteínas en el hígado. En 1990 se incorporó como Científica Titular del CSIC al Instituto de Bioquímica donde inició su propia línea de investigación. En 2003 promocionó a Investigadora Científica, actividad profesional que desempeña actualmente en el Instituto de Investigaciones Biomédicas «Alberto Sols», CSIC-UAM, donde dirige el grupo de investigación «Papel de COX-2 en la fisiopatología hepática». Es autora de más de 95 trabajos en revistas internacionales y ha dirigido 7 tesis doctorales. Sus principales contribuciones científicas se han realizado en el estudio de la regulación de la expresión de la ciclooxigenasa-2 en la célula hepática y la implicación de las prostaglandinas en procesos inflamatorios y regenerativos.