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Papel del tracto gastrointestinal en enfermedades metabólicas

El intestino es un importante órgano metabólico que ha ganado relevancia en los últimos años dado el papel que juega en la fisiopatología de las diversas enfermedades metabólicas, incluyendo la resistencia a la insulina, la obesidad y la diabetes. El rol de las hormonas enteroendocrinas en enfermedades metabólicas, así como el papel emergente de la comunidad microbiana intestinal y la cirugía bariátrica han generado una ola de interés en la identificación de nuevos reguladores del metabolismo.

El intestino es un órgano esencial para la digestión y la extracción de los nutrientes, lípidos, carbohidratos y proteínas, pero su papel en las enfermedades metabólicas no se ha investigado en profundidad. El concepto de qué péptidos y factores segregados por el intestino participarán en la regulación de la secreción endocrina se planteó al comienzo del siglo XX. Los primeros estudios se centraron en el papel de las hormonas del intestino en la función gastrointestinal, tales como secretina en la secreción pancreática, colecistoquinina en la contracción de la vesícula biliar y gastrina sobre la liberación de ácido gástrico. Más tarde, se introdujo el término «incretina» para describir los factores liberados del intestino que podrían estimular la secreción de insulina. Este efecto produce aproximadamente el 50 a 70% de la insulina total secretada después de la ingestión de glucosa. En los seres humanos, se identificaron dos péptidos responsables de los efectos de incretina, GIP (anteriormente llamado polipéptido inhibitorio gástrico) y GLP-1 (péptido similar al glucagón-1). Ambos péptidos son secretados en respuesta a la ingestión de alimentos y ambos potencian la respuesta inducida por la glucosa en la secreción de insulina.

Además de GIP y GLP-1, otros factores secretados por el intestino tienen efectos en numerosos órganos, incluyendo el cerebro, hígado, tejido graso y páncreas, y regulan el almacenamiento de energía, la lipólisis, el peso, el apetito, la sensación de saciedad, la viabilidad de las células ß y el metabolismo de la glucosa. Estos péptidos incluyen el péptido YY, la oxintomodulina, la grelina y muchos otros. Aparte de estos péptidos intestinales, estudios recientes sugieren que la comunidad microbiana residente en el intestino desempeña un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes. Distorsiones en la composición y consecuentes funciones de esta microbiota potencialmente podrían contribuir a una amplia gama de enfermedades, incluidas las cardiovasculares, diabetes, enfermedades inflamatorias y enfermedades neoplásicas.

Además, se ha demostrado recientemente que la cirugía bariátrica, concebida originalmente para tratar la obesidad, puede ayudar a la diabetes. De hecho, la diabetes de tipo 2 mejora, o incluso se cura, poco después de estas operaciones y antes de la pérdida de peso. Varios mecanismos median este efecto antidiabético, incluyendo la mayor secreción de péptidos (por ejemplo, GLP-1) desde el intestino, fenómenos relacionados con la exclusión del intestino al contacto con los nutrientes ingeridos, la disminución en la secreción de grelina y probablemente otros efectos adicionales sin descubrir. Está cada vez más claro que el intestino desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa, en la regulación y la secreción de insulina y en la sensibilidad a la misma.

La caracterización adicional de la función intestinal y la identificación de otros factores que contribuyan al desarrollo de las enfermedades metabólicas y cardiovasculares son parte de la estrategia para encontrar nuevos tratamientos farmacológicos de la diabetes y enfermedades asociadas.

¿Podemos curar la obesidad y la diabetes alterando factores intestinales?
Referencias:
  1. AHREN, B. (2003) Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep, 3, 365-72.
  2. ASHRAFIAN, H. & LE ROUX, C. W. (2009) Metabolic surgery and gut hormones – a review of bariatric entero-humoral modulation. Physiol Behav, 97, 620-31.
  3. BACKHED, F., DING, H., WANG, T., HOOPER, L. V., KOH, G. Y., NAGY, A., SEMENKOVICH,
  4. C.F. & GORDON, J. I. (2004) The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 15718-23.
  5. DRUCKER, D. J. (2007) The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest, 117, 24-32.
  6. RUBINO, F., SCHAUER, P. R., KAPLAN, L. M. & CUMMINGS, D. E. (2010) Metabolic surgery to treat type 2 diabetes: clinical outcomes and mechanisms of action. Annu Rev Med, 61, 393-411.

Entrevista a Cristina Rondinone

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Mi vocación científica surgió muy temprano en mi infancia. Mi padre era pediatra neonatólogo y desde niña visité los hospitales y vi de cerca la necesidad de curar enfermedades. Mi padre influyó de una forma especial, ya que continuamente hablábamos de distintos aspectos de la medicina. Recuerdo que al acabar la Secundaria, al tener que decidir sobre mis estudios universitarios, tuve bien claro que quería seguir la carrera científica, ya que estaba decidida a descubrir nuevas cosas y tenía muchas preguntas por contestar. 

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Uno de los consejos de mis «maestros en Argentina y USA» fue siempre seguir adelante y sobrellevar los problemas. Científicamente siempre recuerdo dos consejos: para ser buen científico y empezar una investigación tiene que haber una pregunta, y lo más importante de un experimento es tener buenos controles.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Inicié mis estudios en la Universidad de Buenos Aires, donde me doctoré en Ciencias Biológicas. Ya antes de tener mi título tenía ofertas para un trabajo como posdoctoral en los National Institutes of Health, USA. Allí estuve dedicada al estudio de los adipocitos, la lipolisis y la señalización mediada por insulina. Comencé una colaboración con un grupo sueco y, al acabar mi postdoc, me hice cargo de un grupo de investigación en el Lundberg Laboratory (Universidad de Gothenburg, Suecia) para estudiar la señalización de la insulina en individuos sanos y pacientes diabéticos. Este trabajo me permitió obtener el título de «Docent» (Profesor Asociado) del Departamento de Medicina Interna. Poco después decidí irme a la industria, ya que para mí era importante no sólo hacer Buena ciencia sino también tratar de curar algunas de las enfermedades metabólicas/cardiovasculares que son epidemia en este momento. Por eso me trasladé a USA y comencé a trabajar en Abbott, llegando a ser miembro de la Volwiler Society, y cabeza del grupo de enfermedades metabólicas. De allí, me trasladé a Roche, primero como Directora, y luego como Senior Director y Head de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas en USA, responsable de encontrar nuevas dianas terapéuticas y fomentar el uso de nuevas drogas en el tratamiento clínico de estas enfermedades. Hoy en día trabajo en MedImmune, como Vicepresidenta y Jefe del Departamento de Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas. MedImmune es la filial responsable de desarrollar tratamientos biológicos (anticuerpos, péptidos y proteínas), de AstraZeneca.  

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Sí, sin duda. Tuve el privilegio de conocer y trabajar con científicos de primer nivel, y que se convirtieron en amigos entrañables. Aunque tuve que cambiar de trabajo muchas veces, eso impulsó mi carrera y aproveché cada momento para aprender y seguir adelante. 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Las características que definen a un buen investigador son: ser curioso, seguir siempre adelante y no desanimarse. Para los que empiezan les diría que no tengan miedo de dejar su país, si la investigación así lo requiere, y elijan muy bien el lugar para iniciar los estudios doctorales y posdoctorales. Las primeras etapas de la carrera son fundamentales para el resto de la vida como científico.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigción actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- En este momento, junto con mis colaboradores, estamos tratando de encontrar nuevas dianas terapéuticas para controlar la epidemia de las enfermedades metabólicas y cardiovasculares. En ese aspecto, estamos estudiando la resistencia a la insulina en los distintos tejidos, los factores y mecanismos que inducen la replicación y/o protección de las células Beta en el páncreas, y las causas y factores que influyen en el desarrollo de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.

Perfil de

La Dra. Rondinone es Doctora en Bioquímica por la Universidad de Buenos Aires. Su formación postdoctoral fue en el laboratorio de biología y desarrollo celular, NIDDK, Instituto Nacional de Salud de EEUU (NIH). Fue científico principal en el laboratorio de Lundberg del Dpto. de Medicina Interna, y Profesor Asociado en medicina molecular en la Universidad de Gotemburgo (Suecia). Trabajó en los laboratorios Abbott (1998-2005), donde llegó a ser Jefa del grupo de investigación de enfermedades metabólicas. En 2005, se trasladó a Hoffmann-La Roche, como directora de investigación de las enfermedades metabólicas y, posteriormente, se convirtió en Senior Director y jefe del Dpto. de enfermedades metabólicas y vasculares en EEUU. Recientemente fue nombrada Vicepresidente de Investigación y Desarrollo y Jefe de Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas en MedImmune/AstraZeneca, teniendo a cargo el descubrimiento de medicamentos para enfermedades metabólicas y cardiovasculares. La Dra Rondinone es autora de más de 70 publicaciones y es coinventora de 5 patentes. Además, es miembro del comité editorial de Endocrinology y Editor Asociado de los Archivos de Fisiología y Bioquímica, y ha sido revisora para numerosas agencias de financiación internacionales.