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Papel del TGF-β en carcinogénesis: ¿Ángel o Demonio?

El TGF-β es un importante inhibidor del crecimiento e inductor de apoptosis en un gran número de tipos celulares. Muchos tumores se vuelven refractarios a sus efectos supresores debido, fundamentalmente, a defectos en vías de señalización intracelular. En esta situación, el TGF-β contribuye a la progresión tumoral, ya que estimula la migración/invasividad celular, induce angiogénesis y suprime el sistema inmune.

El factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-β) es miembro de una superfamilia de factores polipeptídicos que inhiben el crecimiento e inducen apoptosis en un gran número de tipos celulares, particularmente células epiteliales (1). Se han descrito diferentes clases de receptores de la familia del TGF-β, entre los que destacan el TβRI y el TβRII, que tienen actividad serina-treonina proteína quinasa en su dominio citoplasmático y forman heterodímeros para ser activos. El receptor II tiene una actividad quinasa constitutiva. La unión del TGF-β al receptor II es reconocida por el receptor I, uniéndose a él para formar un complejo. A continuación, el receptor I es fosforilado por el II, lo que estimula su actividad serina-treonina quinasa, con la subsiguiente fosforilación de distintos miembros de la familia de proteínas Smad (R-Smads: Smad2 y Smad3 en el caso del TGF-β1). Estas proteínas fosforiladas se unen a otro miembro de la familia Smad (Co-Smad: Smad 4) y, como resultado, se produce su translocación al núcleo, donde interacciona de forma célula-específica con otros factores de transcripción, para finalmente regular la expresión génica. Una de las principales consecuencias de la unión de TGF-β a sus receptores es su capacidad de inhibir el crecimiento y regular diferenciación y muerte celular. Se ha demostrado que el TGF-β inhibe las actividades de los complejos ciclina D-Cdk4/6 y ciclina E/Cdk2 (reguladores del ciclo celular), lo que conduce a la hipofosforilación de p-Retinoblastoma y a una disminución de la actividad transcripcional de E2Fs. En definitiva, se produce una parada del ciclo celular. Estos efectos inhibidores se han asociado con la capacidad del TGF-β de aumentar la expresión de los inhibidores de ciclinas (CKIs) p15Ink4B, p21Cip1 y p27Kip1. Además, el TGF-β es capaz de inducir muerte celular mediante la producción de especies reactivas de oxígeno y/o activando las rutas de c-Jun-N-terminal quinasa (JNK), o de DAP quinasa (DAPK: Death Associated Protein Kinase), así como interfiriendo con algunas rutas de supervivencia (como la fosfatidilinositol-3-quinasa, PI3-K), activando finalmente la ruta mitocondrial de muerte.

En estadios iniciales de tumorogénesis, un gran número de células pierde su respuesta al TGF-β en términos de inhibición del crecimiento y/o activación de apoptosis (2). Por consiguiente, el TGF-β, sus receptores y las moléculas transductoras son supresores de tumores. Sin embargo, se ha sugerido que la mayoría de los tumores humanos se vuelven refractarios a los efectos inhibidores del crecimiento inducidos por TGF-β debido a des-regulación de otras vías de señalización, por ejemplo, la ruta de Ras/MAPK/ERKs. A modo de ejemplo, la sobreactivación de la vía de las ERKs confiere resistencia a los efectos pro-apoptóticos del TGF-β en células de carcinoma hepatocelular humano, antagonizando su capacidad de inducir la expresión de una proteína esencial para el mecanismo de muerte celular (NOX4) (3). Además, en las células tumorales el TGF-β puede también activar rutas mitogénicas y de supervivencia celular, tales como la ruta de Ras/MAPK y la PI3-K/Akt, bien directamente o mediante la transactivación de otros receptores como el del EGF o el del PDGF (4, 5, ver figura). Un desplazamiento a favor de las rutas pro-mitogénicas y de supervivencia sobre las de inhibición del crecimiento y apoptosis permite a las células escapar a los efectos supresores del TGF-β, manteniendo la respuesta a esta citoquina en otros aspectos, tales como pérdida de expresión de moléculas de adhesión celular, lo que conduce a un aumento de su capacidad migratoria. Además, es conocido que el TGF-β estimula angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) y suprime el sistema inmune, procesos que contribuyen a la progresión tumoral (1). Un gran porcentaje de tumores humanos muestran sobre-expresión de TGF-β1, que suele asociarse a mal pronóstico. Durante los últimos años en nuestro laboratorio hemos demostrado que los hepatocitos fetales y las células tumorales del hígado resisten a los efectos apoptóticos del TGF-β y responden a este factor induciendo la expresión del factor de transcripción Snail (6), que media procesos de transición epitelio-mesénquima (TEM) reprimiendo la expresión de genes de adhesión celular, entre los que se encuentra la cadherina-E. Hemos descrito que este proceso también produce des-diferenciación celular (la célula adquiere algunas propiedades de células madre) (7), conduce a un aumento de la capacidad migratoria celular, y, simultáneamente, confiere resistencia a apoptosis (6). En definitiva, las células adquieren un nuevo fenotipo mucho más invasivo y metastático.

Concluyendo, el TGF-β tiene efectos bifásicos durante la tumorogénesis, actuando tempranamente como un supresor tumoral y contribuyendo más tarde a la progresión del tumor, a través de sus acciones paracrinas o autocrinas sobre las células tumorales y su entorno. Las estrategias para el desarrollo de fármacos antitumorales deberán tener en cuenta este comportamiento dual. Es fundamental el avance en los conocimientos de las vías de señalización que originan los diferentes efectos, con el fin de progresar en la búsqueda de drogas que puedan inhibir específicamente sus efectos promotores (movilidad celular, angiogénesis, inmunosupresión, etc.), pero mantengan la respuesta de las células tumorales al TGF-β en términos de inhibición del crecimiento y/o apoptosis.

Papel dual del TGF-β en células tumorales del hígado. El TGF-β en la misma célula media tanto señales supresoras como promotoras de tumorogénesis. Del balance entre estas señales depende el destino celular.
Referencias:
  1. Massagué J. TGFβ and cancer. Cell 2008, 134:215-230.
  2. Seoane J. Escaping from the TGFβ anti-proliferative control. Carcinogenesis 2006, 27:2148-2156.
  3. Caja L, Sancho P, Bertran E, Iglesias-Serret D, Gil J, Fabregat I. Overactivation of the MEK/ERK pathway in liver tumor cells confers resistance to TGF-{beta}-induced cell death through impairing up-regulation of the NADPH oxidase NOX4. Cancer Res 2009, 69:7595-602.
  4. Murillo, MM, del Castillo, G, Sánchez, A, Fernández, M and Fabregat, I. Involvement of EGF receptor and c-Src in the survival signals induced by TGF-beta1 in hepatocytes. Oncogene 2005, 24:4580-4587.
  5. Bruna A, Darken RS, Rojo F, Ocaña A, Peñuelas S, Arias A, Paris R, Tortosa A, Mora J, Baselga J, Seoane J. High TGFbeta-Smad activity confers poor prognosis in glioma patients and promotes cell proliferation depending on the methylation of the PDGF-B gene. Cancer Cell 2007, 11:147-60
  6. Franco DL, Mainez J, Vega S, Sancho P, Murillo MM, de Frutos CA, Del Castillo G, López-Blau C, Fabregat I, Nieto MA. Snail1 suppresses TGF-beta-induced apoptosis and is sufficient to trigger EMT in hepatocytes. J Cell Sci 2010, 123:3467-77.
  7. Caja L, Bertran E, Campbell J, Fausto N, Fabregat I. The transforming growth factor-beta (TGF-β) mediates acquisition of a mesenchymal stem cell-like phenotype in human liver cells. J Cell Physiol 2011, 226:1214-23.

Entrevista a Isabel Fabregat

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿le influyó alguien de forma especial?

R.- Mi interés en la biología de bata (en un principio no de bota, aunque después nació también la pasión por la naturaleza) comenzó en el bachillerato, ya que tuve una excelente profesora de Ciencias Naturales. Sin lugar a dudas el Prof. Mayor Zaragoza es responsable de mi interés en la bioquímica, ya que tuve la enorme suerte de que fuera mi profesor en segundo de carrera. Y mi vocación por la investigación, tampoco dudo al manifestarlo, se la debo a los Profs. Jorgina Satrústegui y Alberto Machado, mis directores de tesis doctoral, y a todo el Centro de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid. Allí fui consciente de las dificultades de la carrera investigadora, de lo difícil que era investigar en España (principios de los 80), de lo complicado que parecía explicar a la sociedad lo que hacíamos, de lo ingrata que a veces puede ser la docencia, pero me fascinó la pasión que se pone en el esfuerzo, la libertad que se siente haciendo lo que uno quiere, la satisfacción tan grande de los retos conseguidos, la alegría cuando a un alumno le contagias el entusiasmo, la maravilla que podía resultar estar siempre rodeada de gente joven a quien puedes ayudar en su formación….. y decidí que iba a intentar que en mi vida el trabajo nunca fuera una manera de ganar dinero, sino una pasión más en la que invertir mi tiempo y mi esfuerzo.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Realicé la tesis doctoral en la Universidad Autónoma de Madrid, como comento en el apartado anterior, y nada más terminar me desplacé a la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, con el Prof. Machado, uno de mis directores de tesis, que había ganado una plaza de catedrático allí. Tengo excelentes recuerdos de los casi cuatro años pasados en Sevilla, que contribuyeron muy positivamente en mi formación como investigadora y como persona. Tras este tiempo, me trasladé como becaria postdoctoral a la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), donde recibí el apoyo del Prof. Manuel Benito, quien puso a mi disposición su laboratorio y la posibilidad de acceder a una plaza permanente como profesora, ya que en el plazo de dos años fui titular de universidad en el área de Bioquímica y Biología Molecular. Ya como titular, y gracias a un permiso de investigación de la UCM, realicé una segunda estancia postdoctoral, en este caso en Londres, en el Imperial Cancer Research, bajo la dirección del Dr. Enrique Rozengurt, que marcó de forma muy importante la dirección de futuro de mi investigación independiente a mi regreso a España. En la UCM comencé mi actual línea de investigación para lo que conté con el extraordinario apoyo de muchos compañeros del Departamento. Allí estuve 18 años, con una interrupción durante un curso sabático en el que trabajé en la University of California San Diego (UCSD) en el laboratorio del Dr. Hyam Leffert. Con el fin de disponer de más tiempo para investigar, hace seis años decidí dejar la UCM, por lo que solicité la excedencia en mi plaza de funcionaria y me trasladé, con una plaza de investigadora contratada y parte de mi grupo, a Barcelona, al Institut de Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), donde además tuve el privilegio de acceder también a una plaza de profesora asociada en la Universitat de Barcelona. Aquí he progresado, disponiendo de un mayor espacio de laboratorio, un grupo mayor, nuevos colaboradores y mayor apoyo institucional. Pero además he tenido la enorme suerte de poder seguir contando con los colegas que dejé en la UCM, con los que mantengo una estrechísima colaboración. ¿Repetirla en su totalidad? Eso nunca puede afirmarse rotundamente. Estoy segura de que habría aspectos mejorables. Pero no tengo ninguna duda de que cada una de las etapas vividas me ha hecho evolucionar muy favorablemente en mi carrera profesional. No renuncio a ninguna. Asimismo, puedo afirmar que la movilidad es un excelente impulso en la carrera científica de cualquier investigador. Siempre se aprende mucho trabajando en diferentes laboratorios. Siempre es un reto mover el grupo a otra institución. Los resultados compensan el esfuerzo.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- El que doy a todos mis doctorandos, el que he dado a mi hija (que aunque parecía que tenía muy claro que no se dedicaría a la ciencia, sin embargo, se ha cruzado con la investigación en filología): «Pregúntate a ti mism@ si lo que estás empezando te apasiona lo suficiente para dedicar toda tu vida a ello, porque una vez que lo comiences te costará abandonar». El secreto es estar seguros de tener vocación para desarrollarlo. El esfuerzo y energía que se invierte es muy grande, las dificultades en el camino también, pero la libertad de que se dispone, la capacidad creativa que se tiene y el ambiente que puede disfrutarse merecen la pena.

P.- ¿Podría describirnos brevemente cuál es su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- La línea de investigación que dirijo está enfocada al estudio de las vías de señalización celular inducidas por el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β) en hepatocitos y cómo esas vías pueden estar alteradas en patologías hepáticas, en particular, en cáncer. El carcinoma hepatocelular es el tercer tipo de muerte por cáncer, con muy difícil pronóstico y tratamiento. El TGF-β podría jugar un papel dual en los procesos de hepatocarcinogénesis, tal como se manifiesta en el artículo escrito. Es fundamental el avance en los conocimientos de las vías de señalización que originan los diferentes efectos, con el fin de progresar en la búsqueda de drogas que puedan inhibir específicamente sus efectos promotores (movilidad celular, angiogénesis, inmunosupresión, etc.), pero mantengan la respuesta supresora de las células tumorales al TGF-β (inhibición del crecimiento y/o apoptosis). 

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Dado que muchos de mis colegas habían hablado de los grandes descubrimientos del siglo XX y, sin lugar a dudas, estoy de acuerdo con todas las opiniones manifestadas, he decidido responder a esta otra pregunta. La mayor sorpresa para mí en el área de investigación en la que trabajo (señalización celular y cáncer) ha sido, en estrecha conexión con el artículo que he escrito, el papel dual que muchas moléculas juegan en los procesos tumorogénicos. Nada es blanco o negro en cáncer. Muchos factores de crecimiento, citoquinas y hormonas juegan diferentes papeles en función del tipo y del contexto celular. Pero no sólo los factores reguladores extracelulares, sino que una misma proteína puede estar involucrada en procesos supresores del crecimiento celular pero, al mismo tiempo, participar en otros procesos que contribuyen a la migración o a la capacidad invasiva de las células. De ahí la enorme dificultad de encontrar la diana ideal en terapia antitumoral.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- No cabe la menor duda, para los que comenzamos nuestra carrera investigadora a principios de los 80, de que el final de dicha década y el principio de los 90 supusieron un extraordinario avance para la investigación en nuestro país, tanto por la Ley de la Ciencia que se impulsó, como por la mayor inversión económica que se comenzó a hacer en proyectos de investigación y en recursos humanos: más becas y mejor dotadas, más contratos de reincorporación (preámbulos del posterior programa Ramón y Cajal), más plazas de investigadores. En los últimos años también se ha notado un mayor esfuerzo económico por parte de los gobiernos, sin embargo recientemente, en parte debido a la crisis económica y en parte por el mayor interés del actual MICINN en la excelencia y en la innovación, los investigadores que hacemos una ciencia más básica, con grupos no muy grandes, sentimos estar viviendo un retroceso. En particular, las universidades están viendo recortada la financiación en investigación y aumentada su carga docente con los nuevos planes de estudio y eso es un problema que nuestros separados (¿divorciados?) Ministerios de Educación y de Ciencia e Innovación deberían evaluar, y tratar de remediar, conjuntamente. Porque no podemos olvidar que las universidades son los motores de arranque para nuestros futuros investigadores. Creo también que hay aún un camino a recorrer para definir mejor y flexibilizar la incorporación de jóvenes investigadores. La vía del funcionariado no es, bajo mi punto de vista, la mejor opción para la carrera profesional investigadora. Creo que deberían existir sistemas apropiados de contratación y que, además de la figura de investigador independiente, podría existir, como en muchos otros países, la figura de investigador colaborador que se incorpora a un grupo establecido. Por último, me gustaría comentar que se debería flexibilizar la movilidad. El CSIC es un ejemplo de cómo se pueden favorecer los movimientos de investigadores. Sin embargo, las universidades, con sus autonomías, son un estrecho corsé para su personal, ya que el traslado a cualquier otra universidad implica la realización de un nuevo examen de acceso. De nuevo, un sistema de contratación favorecería la movilidad y los investigadores tendrían menos pereza y obstáculos para trasladarse.

Perfil de Isabel Fabregat

Isabel Fabregat es Doctora por la Universidad Autónoma de Madrid desde 1983. Realizó dos estancias postdoctorales, la primera en la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, UCM (1987-1988), la segunda en el Imperial Cancer Research, Londres (1989-1990). Inició su línea independiente de investigación en la UCM, a principios de los años 90, enfocada al estudio de los mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y muerte de las células hepáticas. Durante el curso 1997-1998 realizó una estancia sabática en la USCD, San Diego, CA-USA y en 2004 se trasladó con parte de su grupo al Institut de Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL, L’Hospitalet, Barcelona), donde es actualmente investigadora y profesora asociada de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona y dirige el grupo de investigación «Claves Biológicas del fenotipo invasivo y metastásico». En los últimos años la línea de investigación de su laboratorio se ha enfocado al estudio del papel del factor de crecimiento transformante-beta en hepatocitos y células tumorales del hígado, demostrando que este factor regula negativamente el crecimiento e induce muerte en células no transformadas, comportándose como un supresor tumoral. Sin embargo, en estadios avanzados de hepatocarcinogénesis podría contribuir a la progresión tumoral a través de su capacidad de transactivar el receptor de EGF, así como inducir procesos de transición epitelio-mesénquima que median migración celular y protegen de la muerte por apoptosis. Isabel Fabregat ha desempeñado diversos cargos de dirección académica y/o científica y forma parte de comités científicos nacionales e internacionales y de equipos editoriales de revistas científicas. Ha publicado más de 90 trabajos en revistas internacionales y dirigido 10 tesis doctorales, dos de las cuales fueron premiadas por la Real Academia de Doctores.