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Nanomedicinas para inmunoterapia antitumoral

Las biomoléculas inmunomoduladoras y antitumorales se emplean ya en la prevención y el tratamiento de diversos tipos de tumores. Sin embargo, su uso se ve limitado en muchas ocasiones por su toxicidad sistémica. El uso de nanomedicinas basadas en nanopartículas magnéticas para vehiculizar la administración de biomoléculas en inmunoterapia antitumoral permite dirigir dichas biomoléculas de forma específica al sitio de acción, favoreciendo su interacción con las células tumorales y el entorno tumoral, incrementando la eficacia del tratamiento y reduciendo además la toxicidad sistémica.
Por Domingo F. Barber Castaño dfbarber@cnb.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2018.07.1

Nanobiomedicina: Nanotecnología para la biomedicina:

La nanotecnología estudia materiales, dispositivos y sistemas de tamaño nanométrico. En esta escala, los materiales presentan propiedades físicas y químicas que posibilitan nuevas aplicaciones. Uno de los ámbitos en el que la nanotecnología ha tenido mayor impacto en los últimos tiempos ha sido el de las aplicaciones biomédicas, dando lugar a la Nanobiomedicina. La Nanobiomedicina es el uso de soluciones nanotecnológicas (nanopartículas, nanocélulas, nanovirus, nanoliposomas, nanocomposites, nanoemulsiones, nanotubos, etc.) tanto para aplicaciones biomédicas de diagnóstico como para la prevención y el tratamiento de enfermedades. Entre los nanosistemas más empleados en biomedicina destacan las nanopartículas (NPs) cuyas aplicaciones son numerosas tanto in vitro (detección y purificación de biomoléculas, separación celular, inmovilización de enzimas, inmunoensayos, transfección, etc.) como in vivo. Entre estas últimas podemos incluir aplicaciones diagnósticas (imagen por resonancia magnética o MRI) y terapéuticas (hipertermia terapéutica, liberación controlada y localizada de fármacos o biomoléculas a tipos celulares/tejidos específicos, radioterapia con MRI).

Nanopartículas como sistemas de liberación localizada de fármacos o biomoléculas en terapias antitumorales:

La mayoría de los tratamientos farmacológicos contra el cáncer ven limitado su efecto por su reducida selectividad por las células tumorales, lo que suele dar lugar a la aparición de efectos secundarios como consecuencia del tratamiento. Se hace necesario encontrar estrategias terapéuticas que permitan la liberación localizada y controlada de fármacos y biomoléculas en el órgano/tejido/tipo celular donde se desea ejerzan su efecto, lo que permitiría conseguir la mayor concentración y efectividad del tratamiento en el lugar deseado reduciendo al máximo la toxicidad sistémica y los efectos secundarios. Los sistemas nanobiomédicos en general, y las nanopartículas (NPs) en particular, se presentan como una de las posibilidades más prometedoras para conseguir dicho objetivo. Debido a su tamaño, las NPs con diámetros entre 20-500 nm, se acumulan con mayor facilidad en regiones inflamadas o zonas donde se han desarrollado tumores (tumores sólidos vascularizados o nódulos metastásicos vascularizados) como consecuencia de un proceso conocido como permeabilidad y retención aumentada (EPR, del inglés «Enhanced Permeability and Retention»). Este fenómeno de retención ocurre porque en muchos tumores la estructura vascular suele estar alterada, lo que aumenta la permeabilidad, y además, también es frecuente una disminución en el drenaje linfático de la zona. Existen numerosos estudios que demuestran la acumulación pasiva de NPs en los tumores sólidos tras la administración de las mismas por vía intravenosa. En varios ensayos preclínicos y clínicos se ha demostrado que la unión de distintos fármacos antitumorales a NPs de diversos tipos y materiales aumenta la eficacia del fármaco comparado con la administración de la misma dosis de fármaco libre.

En muchas ocasiones, la acumulación pasiva no es suficientemente efectiva o específica, por lo que se han desarrollado estrategias activas que buscan dirigir las NPs hacia la región deseada y facilitar su interacción con las células que allí se encuentran. Una de las estrategias más usadas es la funcionalización de las NPs con ligandos o anticuerpos que reconocen moléculas que se expresan o sobreexpresan específicamente en determinados tipos tumorales. Algunos de los ligandos que se han empleado para dirigir nanopartículas a células tumorales son el folato, la transferrina y la galactosamina. Otra posibilidad es utilizar las características intrínsecas de los materiales que componen las NPs. Una de las estrategias más prometedoras es la utilización de NPs magnéticas guiadas hasta la región de interés gracias a la aplicación de un campo magnético, e inmovilizadas en la zona durante el tiempo necesario.

Nanopartículas magnéticas como sistemas de liberación localizada de fármacos o biomoléculas:

La idea de usar nanopartículas magnéticas (MNPs) como agentes transportadores que podrían dirigirse y concentrarse en una región concreta del organismo con ayuda de un campo magnético externo fue propuesta por primera vez por Freeman en 1960 y se basa en la competición entre las fuerzas ejercidas sobre las partículas por el propio flujo sanguíneo y el campo magnético aplicado; cuando esta última supera a las primeras, las MNPs se retienen en la zona en la que se aplica el campo. Para esta aplicación se buscan MNPs con propiedades magnéticas adecuadas. Las características magnéticas vienen determinadas principalmente por el núcleo de material magnético empleado. Para uso biomédico es especialmente interesante el superparamagnetismo, ya que cuando el campo magnético deja de aplicarse, el material no presenta una magnetización residual, de forma que no se produce la atracción y aglomeración entre partículas, lo que evita posibles problemas como la embolización de los capilares sanguíneos. Otro requisito fundamental es que el núcleo magnético sea biodegradable o se pueda excretar fácilmente. Las nanopartículas superparamagnéticas con núcleos de óxido de hierro (SPIONs, del inglés “Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles”) presentan baja toxicidad porque pueden degradarse y eliminarse del organismo utilizando las vías bioquímicas del metabolismo del hierro.

Nanopartículas magnéticas como estrategia de direccionamiento en inmunoterapia antitumoral:

Además de sus funciones fisiológicas, encaminadas a identificar y eliminar patógenos sin dañar los tejidos y órganos propios, el sistema inmune puede ser manipulado de forma específica con fines terapéuticos. En los últimos años ha resurgido con fuerza la inmunoterapia como una de las terapias más prometedoras para el tratamiento del cáncer. La inmunoterapia antitumoral busca incidir sobre los procesos y/o los tipos celulares que regulan la respuesta inmune para que éste reconozca eficientemente los tumores y los elimine. Debido a la precisión en la regulación de los componentes del sistema inmune estas terapias se anticipaban más específicas que las tradicionales, y por tanto con menores efectos secundarios.

En los últimos años, nuestro grupo ha contribuido al desarrollo de sistemas de administración de nanomedicinas basadas en SPIONs para inmunoterapia contra el cáncer. Una de las aproximaciones experimentales que hemos estado analizando ha sido la liberación direccionada de citoquinas in vivo mediante el uso combinado de SPIONs cargadas con una citoquina y de un campo magnético externo (imán) colocado junto al tumor. Como prueba de concepto tratamos ratones, en los que previamente se indujo la formación de tumores por varios métodos, con SPIONs recubiertas con ácido dimercaptosuccínico (DMSA) y cargadas con la citoquina inmunomoduladora anti-tumorigénica IFN-γ. El tratamiento provocó en el área del tumor la acumulación de nanopartículas y la liberación efectiva de IFN-γ, lo que condujo a un aumento en la infiltración de células T, de células NK y de macrófagos, y promovió además un efecto antiangiogénico reduciendo la neovascularización del tumor, lo que condujo a una notable reducción en el tamaño de los tumores. En un estudio más reciente hemos visto, en un modelo murino de cáncer de mama, que el direccionamiento magnético hacia la zona del tumor de SPIONs recubiertas de Polietilenimina (PEI) provocaba la acumulación de dichas SPIONs en el tumor, induciendo una mayor infiltración y activación de macrófagos en el tumor. Nuestros resultados indican que las SPIONs funcionalizadas se pueden direccionar eficientemente al tumor mediante la aplicación de un campo magnético externo mientras son administradas, y que allí son capaces de inducir una repuesta inmune antitumoral local.

Referencias:
  1. Freeman MW, Arrott A, and Watson JHL. “Magnetism in Medicine”. Journal of Applied Physics. 1961 31:S404.
  2. Alexiou C, Arnold W, Klein RJ, Parak FG, Hulin P, Bergemann C, Erhardt W, Wagenpfeil S, Lübbe AS. “Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting”. Cancer Res. 2000 Dec 1;60(23):6641-8.
  3. Ferrari M. “Cancer nanotechnology: opportunities and challenges”. Nat Rev Cancer. 2005 Mar;5(3):161-71.
  4. Arruebo M, Fernández-Pacheco R, Ibarra M.R., Santamaría J. “Magnetic nanoparticles for drug delivery”. Nano Today. 2007 Jun;2(3):22-32.
  5. Shao K, Singha S, Clemente-Casares X, Tsai S, Yang Y, Santamaria P. “Nanoparticle-based immunotherapy for cancer”. ACS Nano. 2015 Jan 27;9(1):16-30.
  6. Chen DS, Mellman I. “Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point”. Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330.
  7. Mejías R, Costo R, Roca AG, Arias CF, Veintemillas-Verdaguer S, González-Carreño T, Morales MP, Serna CJ, Mañes S, Barber DF. “Cytokine adsorption/release on uniform magnetic nanoparticles for localized drug delivery”. J Control Release. 2008 Sep 10;130(2):168-74.
  8. Mejías R, Pérez-Yagüe S, Gutiérrez L, Cabrera LI, Spada R, Acedo P, Serna CJ, Lázaro FJ, Villanueva A, Morales MP, Barber DF.“Dimercaptosuccinic acid-coated magnetite nanoparticles for magnetically guided in vivo delivery of interferon gamma for cancer immunotherapy”. Biomaterials. 2011 Apr;32(11):2938-52.
  9. Mejías R, Gutiérrez L, Salas G, Pérez-Yagüe S, Zotes TM, Lázaro FJ, Morales MP, Barber DF. “Long term biotransformation and toxicity of dimercaptosuccinic acid-coated magnetic nanoparticles support their use in biomedical applications”. J Control Release. 2013 Oct 28;171(2):225-33.
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Entrevista a Domingo F. Barber Castaño

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial? ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Desde niño siempre tuve interés por entender cómo funcionan las cosas, las células, los seres vivos, por qué se producían enfermedades, cómo se curaban. Este interés se alimentó en parte en casa de mi abuela paterna, Teresa, en Orihuela (Alicante), donde pasábamos temporadas todos los años de mi infancia y juventud en Semana Santa y en septiembre. En las estanterías del escritorio donde estudiaron mi padre y mis tíos en su niñez, además de sus libros escolares, se guardaban algunos libros de mi abuelo José, al que no conocí ya que murió antes de que yo naciera, y que había ejercido de Analista y Practicante en Orihuela, y del que mi padre me contó historias de cómo le ayudaba en el laboratorio cuando era niño. Había libros de técnicas de microscopía con ilustraciones donde se veían células, bacterias, parásitos, protocolos de tinción de células y bacterias, o de identificación de tipos de parásitos, libros de determinaciones bioquímicas y toxicológicas, libros de patologías varias. También había algunos libros y material de laboratorio de mi tío Domingo, el hermano de mi padre, que estudió químicas y que también falleció antes de que yo naciera. En esa época, y junto con mi hermano Ramón (que es en la actualidad profesor de Ingeniería de Sistemas y Automática en la UC3M) nos dedicábamos a “analizar” (destripar) todo lo que pillábamos, para luego “fabricar” nuevas cosas… Él era más de las máquinas y yo de las plantas, mezclas químicas, bichos. En nuestro laboratorio de la “habitación blanca” (nuestro cuarto de juegos) pasábamos las horas muertas guarreando con mezclas malolientes procedentes de hojas y flores machacadas, cartones, plásticos, maderas, motores, cables, tubos… ¡qué paciencia la de mi madre!!
Gracias a los excelentes profesores que tuve en el Colegio Nuestra Señora del Recuerdo (Madrid) tanto en ciencias naturales en EGB (Florindo Bartolomé), como en BUP y COU (María del Mar Murillo, Biología; José Luis Negro y Alberto Marino, en Química) fui formándome académicamente en el conocimiento científico, y aumentando mi interés/pasión por la ciencia en la adolescencia y primera juventud. Con mi compañero de experimentos Daniel (hoy cirujano en el Hospital de Fuenlabrada) y gracias a los magníficos laboratorios del colegio, y al asesoramiento de nuestros profesores, conseguimos ganar el premio al mejor trabajo científico de COU. Se acabó el colegio e inicié los estudios de licenciatura de Farmacia en la UCM…. eso lo dejo para la trayectoria profesional.
Desde la adolescencia, un consejero y ejemplo inspirador de científico ha sido mi primo Domingo (hijo de mi tío Domingo antes mencionado), doctor en Ciencias Químicas de formación,y un gran profesional en su campo (Alergología), que actualmente dirige el Instituto de Medicina Molecular Aplicada (IMMA) del CEU. ¡¡A veces bromeamos con que parece inevitable llamarse Domingo Barber y dedicarse a la ciencia!!
Para finalizar me gustaría resumir con mis palabras algunos de los consejos de mis queridos padres, José (Pepe) que nos dejó hace unos años y Mari Lola: “trabaja en lo que te guste con responsabilidad y entrega, e intenta que lo que hagas marque una diferencia que ayude a la gente a vivir de forma justa y digna”.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Empecé la carrera de Farmacia en la Universidad Complutense de Madrid en 1985, licenciándome en 1990, obteniendo el Premio de Licenciatura «Abilio Rodríguez Paredes». El último año de carrera estuve trabajando unos meses bajo la dirección de Miguel Sánchez-Pérez y Javier Arroyo Nombela en el Departamento de Microbiología II, de la Facultad de Farmacia de la UCM. En 1991 empecé la tesis doctoral en el Departamento de Inmunología de la Fundación Jiménez Díaz en el grupo del Profesor José Antonio López de Castro, becado por la Fundación Caja Madrid. En 1993 el grupo se mudó al Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC), donde terminé la tesis doctoral. Durante estos años estudié cómo el receptor de la célula T (TCR) reconocía los antígenos del Complejo Principal de Histocompatibilidad (HLA) de clase I. En febrero de 1996 obtuve el grado de Doctor en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid tras defender la tesis titulada: “Análisis molecular de los repertorios de receptores de antígeno en las respuestas alorreactivas contra HLA-B27 y su contribución al estudio comparativo de la estructura antigénica de B*2705 y B*2703”. De 1996 a 1998 trabajé como investigador Postdoctoral en el Departamento de Biología de la Universidad de Yale (New Haven, CT, USA) en el laboratorio del Dr. Adrian Hayday, becado por el Ministerio de Educación y Ciencia. Durante este periodo trabajé en desarrollo tímico, la caracterización del pre-receptor de célula T (preTCR), y la funcionalidad de células T gamma/delta. En agosto de 1998 me mudé al Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Maryland (USA), donde trabajé hasta el 2001 como Investigador Visitante en el Laboratorio de Inmunogenética dirigido por el Dr. Eric Long, becado por la Fogarty Foundation. Durante estos años estudié los receptores y vías de señalización implicadas en activación e inhibición de células NK, y papel de las células NK en el control de los tumores. A finales del 2001 regresé a Madrid, al Departamento de Inmunología y Oncología (DIO) del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) donde permanezco hasta la fecha. De 2002 al 2006 fui Investigador Ramón y Cajal en el laboratorio de la Dra. Ana Clara Carrera, donde estudié el papel de la enzima PI3K en el inicio y progresión del Lupus en modelos animales de enfermedad. En 2006 comencé mi propio grupo de investigación al ser nombrado Científico Emergente en el CNB. En el año 2008 obtuve una plaza de Científico Titular del CSIC. Desde el año 2006 mi grupo trabaja en: 1) el estudio de los mecanismos moleculares y celulares que regulan el inicio y la progresión de las enfermedades autoinmunes con el objetivo de identificar nuevas estrategias para la intervención terapéutica; 2) en el estudio de los mecanismos moleculares y celulares implicados en la respuesta inmune antitumoral con el fin de desarrollar nuevas terapias basadas en la inmunomodulación; y 3) en el desarrollo y validación de nuevas estrategias terapéuticas basadas en la nanobiotecnología para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y cáncer.
Estoy satisfecho con cómo se ha ido desarrollando mi trayectoria profesional, no la cambiaría.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Capacidad de observación y análisis, rigurosidad, dedicación, constancia, capacidad de estudio, capacidad crítica, capacidad de trabajar en equipo y colaborar, saber valorar las observaciones y contribuciones de otros, saber leer entre líneas, ver más allá de nuestra propia hipótesis, mantener un equilibrio vital.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Las líneas de Investigación del grupo se organizan en torno al estudio de los mecanismos que regulan la respuesta inmune y la tolerancia inmunológica, ya que pensamos que la modulación de estos mecanismos puede ser una estrategia terapéutica tanto para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como para la inmunoterapia contra el cáncer.
Las principales líneas de investigación son:
– El estudio de los mecanismos moleculares y celulares que regulan el inicio y la progresión de las enfermedades autoinmunes: identificación de nuevas estrategias para la intervención terapéutica.
– El estudio de los mecanismos moleculares y celulares implicados en la respuesta inmune antitumoral con el fin de desarrollar nuevas terapias basadas en la inmunomodulación.
– Nanobiomedicina en autoinmunidad y cáncer: desarrollo y validación de nuevas estrategias terapéuticas basadas en la nanobiotecnología para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y cáncer.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Si medimos la importancia de los avances científicos por su trascendencia en el bienestar de la sociedad, sin duda la caracterización, producción y el uso de los antibióticos marcaron un antes y un después en la mortalidad infantil, las expectativas de vida de los seres humanos y en su calidad de vida.
El avance científico que más me ha impresionado ha sido ver cómo desde que empecé mi tesis doctoral hasta ahora hemos ido aprendiendo más y más sobre los mecanismos moleculares y los tipos celulares que regulan la respuesta inmune en situaciones fisiológicas y patológicas, y cómo este conocimiento ha llevado al desarrollo de la inmunoterapia en cáncer y autoinmunidad.
Me gustan las sorpresas del día a día. Ese resultado que se desvía de nuestra hipótesis inicial, pero que observamos de manera consistente, y que nos está diciendo que hay algo más, y nos obliga a repensar, replantear, hacer más experimentos y finalmente cuando entendemos el porqué nos enseña que hay algo nuevo, y que no lo sabemos todo.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Creo que en España la sociedad en general, y especialmente los dirigentes políticos, tienen que creerse de verdad, y no solo como un mantra que se repite por que suena moderno y positivo pero en el que no se cree sinceramente, que el desarrollo hacia una sociedad justa, saludable y sostenible pasa por la inversión en investigación y desarrollo. No niego que ha habido avances en España, hemos pasado en solo un siglo de decir ¡que inventen ellos! a decir que el futuro motor de la economía será la investigación y el desarrollo tecnológico. El próximo gran logro será cuando además de decirlo, estemos realmente convencidos de esta realidad y apostemos decididamente como sociedad por potenciar el I+d+i.

Perfil de Domingo F. Barber Castaño

Como doctorando en el grupo del Profesor José Antonio López de Castro (1991-96, Fundación Jiménez Díaz y Centro de Biología Molecular Severo Ochoa –CSIC) estudió cómo el TCR reconoce los antígenos HLA de clase I. En un primer periodo postdoctoral (1996-98) en la Universidad de Yale (New Haven, CT, USA) en el grupo del Prof Adrian Hayday trabajó en el estudio del pre-TCR y su papel en desarrollo tímico, así como en la funcionalidad de células Tγδ. Durante un segundo periodo postdoctoral (1998-2001) en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Maryland (USA) en el grupo del Prof. Eric Long trabajó en el estudio de los receptores y señales que regulan la activación e inhibición de células NK. A finales del 2001 regresó a Madrid, al Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) donde permanece hasta la fecha. De 2002-06 como investigador Ramón y Cajal en el grupo de la Prof. Ana Carrera estudió el papel de PI3K en la génesis y progresión del Lupus en modelos animales de la enfermedad. En 2006 comenzó su propio grupo de investigación al ser elegido Científico Emergente del CNB y en el año 2008 obtuvo una plaza de Científico Titular del CSIC. Desde entonces trabaja en nanomedicinas, inmunoterapia del cáncer y de enfermedades autoinmunes.