El lugar donde una neurona se comunica con otra se llama sinapsis. Es ahí donde continuamente se da un complicado proceso de codificación-decodificación de información que tiene lugar en milisegundos y que involucra una refinada maquinaria molecular que actúa con una precisión exquisita. Cualquier fallo en este proceso da al traste con la función neuronal, afecta drásticamente el funcionamiento cerebral y es la base de un gran número de enfermedades cerebrales, tanto degenerativas, como mentales.
Un componente fundamental de esa maquinaria sináptica es el conjunto de receptores que perciben el mensaje químico proporcionado por una neurona a la siguiente. En las sinapsis excitatorias, esta función la median los receptores de glutamato. De las tres subfamilias de receptores de glutamato ionotrópicos, el papel en la fisiología cerebral y patología del receptor tipo kainato es menos conocido que el de otros receptores de glutamato.
Pero ¿cómo influyen los receptores de kainato (KARs) la comunicación entre las neuronas? Por un lado, los KARs se disponen en la membrana postsináptica junto a los otros receptores de glutamato (del tipo NMDA o AMPA) y desde ahí detectan la liberación de glutamato, produciendo dos tipos de señales. Una se debe a la apertura de los canales iónicos que ellos mismos forman, produciendo la despolarización de la membrana postsináptica; pero por otro lado, activan una proteína G que desencadena una cascada de segundos mensajeros, principalmente el IP3 y el diacilglicerol, que subsecuentemente pueden activar la Proteína Kinasa C y la liberación de Ca2+ desde el retículo. Esta señal es inesperada en un receptor ionotrópico dada su estructura molecular y constituye la base de la denominada señalización no-canónica (1, 2). Como quiera que sea, aquí los KARs contribuyen a la despolarización de la célula postsináptica y por tanto a su activación.
Sin embargo, al igual que otros receptores de neurotransmisores, los KARs también están situados en la terminal presináptica, donde se ha visto que controlan la liberación de neurotransmisor, tanto inhibidor (GABA) como excitador (glutamato), en este punto pudiendo producir un desbalance del equilibrio excitación/inhibición cuando se activan de forma anómala. Igualmente, se ha visto que, durante el desarrollo, los KARs influencian la maduración de los circuitos neuronales a través de sus dos formas de señalización, canónica -ionotrópica- y no canónica -metabotrópica- (3).
Como se indica en el esquema adjunto, los KARs pueden influir en el funcionamiento de los circuitos neuronales, contribuyendo al buen funcionamiento de los mismos en la función cerebral de generar respuestas comportamentales correctas con arreglo a las entradas sensoriales y perceptivas. Por la misma razón, cualquier descontrol en su funcionamiento puede ocasionar alteraciones de la conducta del individuo.
El papel de los KARs en la fisiología cerebral y sobre todo en su patología está pobremente conocido. La inhibición de la liberación de GABA en el hipocampo parece estar relacionada con el alto poder convulsivo que la activación de los KARs presenta. Pero también, la forma y la eficacia de las sinapsis pueden verse alteradas por cambios en su configuración molecular. La variación del número de copias (la deleción o duplicación de una región cromosómica) de genes implicados en la función sináptica se han identificado recientemente como factores de riesgo en enfermedades como la esquizofrenia, el retraso mental o el autismo (4). En este sentido, se están empezando a aportar datos revelando que la expresión de algunos genes que codifican para subunidades de los KARs, como GRIK2 y GRIK4, están alterados en estas enfermedades. Por ejemplo, se ha encontrado una disrupción del gen GRIK4 asociado a individuos con esquizofrenia y retraso mental y el segmento cromosómico donde mapea GRIK4 se ha encontrado duplicado de novo en casos de autismo (5). De hecho, esta región cromosómica es muy inestable y sufre translocaciones que originan ganancias o pérdidas de función de varios genes.
Recientemente, usando modelos de animales transgénicos, se ha podido comprobar que el exceso de función de algunas subunidades de los KARs (p.ej. GluK4) producen desbalances en el equilibrio excitación-inhibición alterando el funcionamiento de los circuitos neuronales en estructuras tan importantes como el hipocampo y la amígdala cerebral (6, 7). Estos desbalances tienen su origen en un cambio de la ganancia de las sinapsis que conectan las neuronas en circuitos involucrados en la regulación de comportamientos sociales, de la ansiedad y la depresión, debido a un ligero incremento en la probabilidad con la que las terminales sinápticas liberan el glutamato (7). Estos datos recientes constituyen la prueba fehaciente del papel que los KARs pueden jugar en las enfermedades humanas y los identifican como posibles dianas terapéuticas.
Referencias:
- Lerma, J., Marques, J.M., (2013). Kainate receptors in health and disease. Neuron 80, 292–311.
- Valbuena, S., Lerma, J., (2016). Non-canonical Signaling, the Hidden Life of Ligand-Gated Ion Channels. Neuron 92, 316–329.
- Marques, J.M., Rodrigues, R.J., Valbuena, S., Rozas, J.L., Selak, S., Marin, P., Aller, M.I., Lerma, J. (2013). CRMP2 tethers kainate receptor activity to cytoskeleton dynamics during neuronal maturation. J. Neurosci. 33, 18298–18310.
- De Rubeis, S., et al. (2014). Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature 515, 209–215.
- Griswold, A.J., et al. (2012). Evaluation of copy number variations reveals novel candidate genes in autism spectrum disorder-associated pathways. Human Molecular Genetics 21, 3513–3523.
- Aller, M.I., Pecoraro, V., Paternain, A.V., Canals, S., Lerma, J. (2015). Increased Dosage of High-Affinity Kainate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features. J. Neurosci. 35, 13619–13628.
- Arora, V., Pecoraro, V., Aller, M.I., Román, C., Paternain, A.V., Lerma, J. (2018). Increased Grik4 Gene Dosage Causes Imbalanced Circuit Output and Human Disease-Related Behaviors. Cell Rep 23, 3827–3838.