Mientras que las proteínas y los ácidos ribonucleicos han tenido una gran atención por parte de la comunidad científica durante mucho tiempo, los lípidos siempre han sido las «cenicientas» de las moléculas celulares. Identificadas inicialmente como meros bloques para la estabilidad de las membranas celulares, hoy en día, y especialmente desde el establecimiento de la lipidómica como herramienta masiva de estudio hace ahora más de 15 años, sabemos que numerosos lípidos participan de forma activa en múltiples procesos fisiológicos y patofisiológicos.
Una gran familia de los lípidos celulares son los glicerolípidos, componentes esenciales de las membranas en su forma fosforilada (fosfolípidos), y elementos celulares de almacenamiento de energía y ácidos grasos en forma de triacilglicerol. Si bien estas moléculas se conocen desde mediados del siglo XIX, las rutas de regulación de la síntesis de esta familia de lípidos están siendo aún elucidadas.
Un paso fundamental en la síntesis de los glicerolípidos es la desfosforilación del ácido fosfatídico para generar diacilglicerol (1). A su vez el diacilglicerol puede ser convertido en triacilglicerol por acilación para ser almacenado en las gotas lipídicas celulares, o puede condensarse con citidinadifosfato-colina o citidinadifosfatoetanolamina para sintetizar fosfolípidos de membrana como la fosfatidiletanolamina o la fosfatidilcolina, lo que se conoce como la ruta de Kennedy. Por otro lado, el ácido fosfatídico puede también convertirse en otros fosfolípidos como el fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol o la cardiolipina por condensación con CDP-diacilglicerol. Además, el ácido fosfatídico y el diacilglicerol tienen importantes funciones en señalización celular y como componentes estructurales de las membranas. Por ello, la desfosforilación del ácido fosfatídico es un paso crítico tanto para la homeostasis celular global como para la homeostasis de las membranas celulares.
Las lipinas son fosfatasas de ácido fosfatídico dependientes de Mg2+. El miembro fundador de esta familia de proteínas en eucariotas, la lipina-1, se identificó inicialmente gracias a una mutación surgida de forma espontánea en ratones, y cuyo fenotipo más llamativo era la presencia de hígado graso en el periodo postnatal (2). Hubo que esperar algún tiempo hasta descubrir que estas proteínas tenían actividad fosfatasa de ácido fosfatídico, y esto ocurrió gracias a la purificación de esta enzima a partir de extractos de levaduras. Todos los organismos tienen al menos un gen que codifica para una lipina, mientras que en humanos existen tres genes que dan lugar a cinco proteínas distintas debido al procesaminento alternativo que puede sufrir el gen de la lipina-1. En los últimos 10 años la investigación en torno a esta familia de enzimas ha desvelado numerosos aspectos sorprendentes de su biología y suscitado preguntas excitantes sobre su funcionamiento y regulación.
Las lipinas constituyen una excepción entre las enzimas de la ruta biosintética de triacilglicerol, puesto que son las únicas que no tienen dominios transmembrana y exhiben en la mayoría de las células una distribución citosólica, donde se hallan retenidas debido a su hiperfosforilación por quinasas como TOR (1). Por tanto, la translocación de la lipina a las membranas es un paso regulador importante en la biosíntesis de glicerolípidos. Pero las lipinas no solo tienen un papel biosintético en el retículo endoplásmico, sino que también se han descrito funciones para ellas en mitocondria, gotas lipídicas, membrana nuclear, vacuolas y en el autofagosoma (1, 3, 4).
El estudio de las consecuencias fisiológicas de la disfunción de la lipina conforma actualmente una interesante e intensa área de trabajo en investigación. La deficiencia en lipina-1 produce en ratones un fenotipo lipodistrófico caracterizado por la reducción de grasa y la ausencia de diferenciación adipocítica (2). Sorprendentemente, las mutaciones de lipina-1 en humanos no afectan a la distribución de la grasa, pero causan miopatía severa en forma de rabdomiolisis. Se ha descrito recientemente que estos efectos se deben a un defecto en los procesos autofágicos en músculo (3).
Las mutaciones en el gen LPIN2, por su parte, producen en humanos un síndrome autoinflamatorio conocido con el nombre de Síndrome de Majeed, caracterizado por anemia e inflamación en las articulaciones y en la piel (5). La administración de anticuerpos bloqueantes contra la interleuquina 1β cuya producción está exacerbada en este tipo de afecciones, o contra su receptor en la superficie de las células, mejora el estado de los pacientes. Se desconocen las razones por la cuales una enzima del metabolismo lipídico puede generar las alteraciones inmunológicas que caracterizan este síndrome, pero es sin duda una excitante pregunta para responder en el futuro.
Relacionado con estos efectos, los macrófagos de ratón en cultivo carentes de lipina-2 tienen una respuesta exacerbada a estímulos, produciendo elevadas cantidades de factores proinflamatorios. Estos efectos están relacionados con un aumento en las cascadas de fosforilación intracelular y en la activación de factores de transcripción que regulan la expresión de genes proinflamatorios en estas células (6).
Habrá que esperar todavía algún tiempo para comprender cómo las lipinas controlan procesos tan diversos en el organismo y el modo de tratar las enfermedades que generan sus mutaciones en humanos.

Referencias:
- Kok BP, Venkatraman G, Capatos D, Brindley DN (2012) Unlike two peas in a pod: lipid phosphate phosphatases and phosphatidate phosphatases. Chem Rev. 12(10):5121-5146. doi: 10.1021/cr200433m.
- Péterfy M, Phan J, Xu P, Reue K. (2001) Lipodystrophy in the fld mouse results from mutation of a new gene encoding a nuclear protein, lipin. Nat. Genet. 27(1):121-124.
- Zhang P, Verity MA, Reue K. (2014) Lipin-1 regulates autophagy clearance and intersects with statin drug effects in skeletal muscle. Cell Metab. 20(2):267-279. doi: 10.1016/j.cmet.2014.05.003
- Valdearcos, M, Esquinas, E, Meana, C, Gil-de-Gómez, L, Guijas, C, Balsinde, J, Balboa, MA. (2011) Subcellular localization and role of lipin-1 in human macrophages. J. Immunol. 186: 6004-6013.
- Ferguson PJ, Chen S, Tayeh MK, Ochoa L, Leal SM, Pelet A, Munnich A, Lyonnet S, Majeed HA, El-Shanti H. (2005) Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoieticanaemia (Majeed syndrome). J. Med Genet. 42(7):551-557.
- Valdearcos, M, Esquinas, E, Meana, C, Peña, L, Gil-de-Gómez, L, Balsinde, J, Balboa, MA. (2012) Lipin-2 reduces proinflammatory signaling induced by saturated fatty acids in macrophages. J. Biol. Chem. 287: 10894-10904.