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Las vesículas extracelulares en la comunicación hospedador-parásito

El estudio de las vesículas extracelulares como comunicadores intercelulares ha experimentado un extraordinario impulso en los últimos años. Su identificación en parásitos, tanto de interés sanitario como veterinario, ha abierto una nueva vía para el control de dichas enfermedades, la mayoría consideradas como desatendidas, pudiéndose también aplicar a otras enfermedades.
Por Antonio Marcilla Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica y Parasitología, Facultad de Farmacia, Universitat de València Antonio.Marcilla@uv.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2018.03.1

Cerca de 400 especies de parásitos afectan directamente al ser humano, de las cuales 90 presentan elevada morbilidad y mortalidad. A ello hay que unir el elevado impacto económico tanto a nivel sanitario (hospitalización, tratamiento, pérdidas de días de trabajo, etc.) como veterinario (1). Entre las principales enfermedades parasitarias se encuentran las causadas por protozoos como la malaria, la enfermedad de Chagas, la enfermedad del sueño o la leishmaniosis, y las causadas por helmintos, como la esquistosomosis, las enfermedades causadas por geohelmintos, o las de origen alimentario. Precisamente la OMS incluye muchas de estas parasitosis entre las enfermedades desatendidas (http://www.who.int/topics/tropical_diseases/qa/faq/es/).

Las vesículas extracelulares (VEs) hacen referencia a pequeñas vesículas producidas y secretadas por la mayoría de las células, con tamaño entre los 30 y 300 nm de diámetro. Dichas vesículas se han descrito en todos los fluidos corporales, lo que sugiere su participación en procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo inmunomodulación, lo que puede permitir su utilización tanto para diagnóstico, vacunación y tratamiento de numerosas enfermedades (2, 3).

El interés por el estudio de las vesículas extracelulares ha aumentado considerablemente en los últimos años, con más de 12.000 referencias encontradas en PubMed, incluyendo numerosas publicaciones de revisión, así como un incesante crecimiento en inversiones relacionadas con sus aplicaciones, fundamentalmente de tipo clínico por ser constituyentes principales de la denominada como “biopsia líquida” (https://www.genengnews.com/market-and-technology-analysis/evolution-of-the-exosomes-market-landscape/77900711). La creación y expansión tanto de la Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV en inglés, www.isev.org), como de numerosas sociedades nacionales, donde destaca el Grupo Español de Investigación e innovación en Vesículas Extracelulares (GEIVEX, www.geivex.org), y la Red MINECO de Excelencia en Investigación e Innovación en Exosomas, (REDiEX, www.rediex.org), junto al lanzamiento de la revista Journal of Extracellular Vesicles (http://www.tandfonline.com/toc/zjev20/current), y de cursos on line (https://es.coursera.org/learn/extracellular-vesicles), han contribuido de manera definitiva a la divulgación y visibilidad del estudio de dichas vesículas y sus aplicaciones.

En el campo de investigación en Parasitología, existen cada vez más evidencias de la importancia de las vesículas extracelulares (VEs) en la comunicación tanto entre parásitos como entre el parásito y sus hospedadores (4-6).

De hecho, se ha demostrado que estas vesículas participan en diferentes procesos, que incluyen desde la diseminación del parásito hasta la regulación de la respuesta inmunitaria frente a los mismos (Figura 1).

Son numerosos los estudios con protozoos que han descrito la presencia de factores de virulencia en las VEs, facilitando la invasión y la colonización del hospedador. Ejemplos incluyen a Leishmanias pp., Trypanosoma cruzi (causante de la enfermedad de Chagas) y T. brucei (causante de la enfermedad del sueño), flagelados como Giardia intestinalis o Trichomonas vaginalis, o apicomplejos como el agente causal de la malaria, Plasmodium spp. (4, 6). Dichas vesículas servirían para transportar factores de virulencia, por lo que constituyen una excelente diana para el control de la enfermedad.

En el caso de los helmintos, también es creciente el número de estudios describiendo la presencia y funcionalidad de VEs en trematodos, cestodos y nematodos de interés sanitario y veterinario (4, 5). Se ha confirmado la presencia de moléculas (fundamentalmente proteínas y RNAs pequeños) capaces de modular la respuesta inmunitaria, lo que hace a las VEs no solo útiles en el control de enfermedades parasitarias (biomarcadores en el diagnóstico; nuevas dianas para vacunación y tratamiento), sino también para mejorar enfermedades autoinmunitarias, incluyendo procesos inflamatorios y/o alérgicos (7, 8). Aunque los primeros ensayos se han realizado en modelos animales, los resultados parecen prometedores para su posible aplicación clínica, siempre que se salven los aspectos éticos y/o legales.

Como conclusión podemos afirmar que la comunicación intercelular mediada por VEs es también fundamental en organismos parásitos, y en su interacción con el hospedador. Superar las dificultades técnicas para conseguir la adecuada purificación y caracterización puede conducirnos a la producción de vehículos específicos de forma sintética o semisintética de gran utilidad en terapias novedosas frente a enfermedades parasitarias.

Vesículas extracelulares (VEs) y parásitos: participan en comunicación intercelular, en daño en el hospedador (factores de virulencia) y pueden ser biomarcadores de diagnóstico y nuevas dianas de vacunación.
Referencias:
  1. Cox FE. 2002. History of human parasitology. Clinical Microbiology Reviews, 15:595-612.
  2. Raposo G, Stoorvogel W. 2013. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. Journal of Cell Biology, 200(4):373-383.
  3. Yáñez-Móet al. 2015. Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions. Journal of Extracellular Vesicles, 4:27066.
  4. Marcilla A, Martin-Jaular L, Trelis M, de Menezes-Neto A, Osuna A, Bernal D, Fernandez-Becerra C, Almeida IC, Del Portillo HA. 2014. Extracellular vesicles in parasitic diseases. Journal of Extracellular Vesicles, 22(3): 25040.
  5. Coakley G, Buck AH, Maizels RM. 2016. Host parasite communications-messages from helminths for the immune system: parasite communication and cell-cell interactions. Molecular and Biochemical Parasitology, 208(1):33-40.
  6. Szempruch et al. 2016. Sending a message: extracellular vesicles of pathogenic protozoan parasites. Nature Reviews in Microbiology, 14(11):669-675.
  7. Montaner et al. 2014. The role of extracellular vesicles in modulating the host immune response during parasitic infections. Frontiers in Immunology, 5:433.
  8. Buck et al. 2014. Exosomes secreted by nematode parasites transfer small RNAs to mammalian cells and modulate innate immunity. Nature Communications, 5:5488.
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Entrevista a Antonio Marcilla

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Bueno, siempre he sido una persona muy curiosa y ya de niño me regalaron un juego de experimentos en química (el clásico Quimicefa). Pero al iniciar mis estudios de Farmacia me di cuenta que quería seguir los pasos de algunos de mis profesores. En tercer curso de la carrera entré como alumno monitor de prácticas en un Departamento, y los dos últimos años tuve una beca de colaboración del Ministerio de Educación que me permitió familiarizarme con la investigación. Y desde entonces hasta ahora, el “gusanillo” de hacer ciencia nunca me ha abandonado (…¡y mira que he acabado trabajando precisamente con gusanos!).

P.- ¿Recibió de joven algún consejo?

R.- Desde luego, por parte de científicos y personas extraordinarias. Quizás los mejores han sido disfrutar con lo que haces y no desfallecer, ser perseverante. Recuerdo que he oído muchas veces que no triunfa la persona inteligente sino la trabajadora.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Quizás serían los mismos que recibí en su día, pero reciclados. Tener ilusión, no rendirse. Los resultados acaban llegando, solo hay que estar atento y trabajar. De manera más práctica, consejos útiles serían ser siempre curioso, no quedarse con dudas, preguntar, informarse, leer y desde luego ilusionarse con aprender.

P.- ¿Cuál ha sido el principal avance del siglo XX?

R.- Son muchos los avances, y centrándonos exclusivamente en biomedicina, destacaría dos. En primer lugar, la reducción de muertes por enfermedades infecciosas, tanto en nuestro entorno como en países menos desarrollados; y en segundo lugar los avances en el conocimiento de las biomoléculas, fundamentalmente el DNA, y aquí incluyo desde su identificación como responsable de la herencia, las técnicas de amplificación como la PCR, y ya en el siglo XXI tenemos las más recientes técnicas de secuenciación masiva y de modificación como CRISPR (ésta precisamente gracias a científicos españoles).

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- ¿Ah, pero está realmente articulada? Yo creo que no, que no hay unas líneas orientadoras establecidas para los más jóvenes, los que inician su doctorado, y tod@s hemos ido más o menos por libre. Aquí “cada maestrillo tiene su librillo”, se nos habla de excelencia, de productividad, y finalmente de estabilidad laboral. Pero, ¿cómo se puede hablar de estabilidad cuando hay gente encadenando contratos temporales hasta con más de 50 años de edad? De hecho, ¡¡entran en la universidad como profesores ayudantes (primer escalón de la carrera docente), personas con más de 45 años!!
Además, muchos de los doctores que se forman en nuestro país (por cierto, excelentes), tras una elevada inversión pública de años y dinero, acaban trabajando en el extranjero (se suele decir que la investigación postdoctoral en España tiene tres salidas: por tierra, mar y aire…).
Falta un compromiso real de nuestros gobernantes y una visibilidad mayor por parte de la sociedad en su conjunto, que vea que la inversión en ciencia es realmente rentable, que gracias a ella generamos conocimiento y que éste tiene repercusión en nuestras vidas.

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en ciencia e innovación en nuestro país?

R.- No podemos permitirnos ser líderes a nivel internacional en exportar… científicos, todo lo que se invierte en la formación de un científico (al menos 10 años, cuando no más) debe redundar precisamente en desarrollo y traslación en nuestro país, y no que se beneficien otros de las generaciones mejores formadas de jóvenes de nuestra historia.
Queda un largo camino por recorrer, primero para tratar de recuperar el tiempo y los recursos perdidos desde el inicio de la manida crisis económica, cosa nada fácil, por cierto, para después tratar de colocar a nuestra I+D+i en la posición que le corresponde a nivel internacional. Para ello es crucial que, como dije antes, nuestros gobernantes y la sociedad en su conjunto tomen conCIENCIA. Aparentemente hemos visto normal y sin grandes protestas el rescatar entidades bancarias a fondo perdido. Y pienso que si se recuperase parte (no digo todo) el dinero aportado en estos años al sistema bancario español y se emplease en promover la ciencia y la innovación, podríamos acercarnos a los países de nuestro entorno.
Y desde luego una buena medida para demostrar una apuesta seria de nuestros gobiernos por nuestra ciencia e innovación sería precisamente recuperar el Ministerio de Ciencia, con los apellidos que se le quisieran añadir (..innovación, desarrollo, sostenibilidad, etc.).

Perfil de Antonio Marcilla

Antonio Marcilla Díaz nació en Albacete en 1964. Doctor en Farmacia por la Universitat de València (UV). Realizó estancias posdoctorales tanto en el extranjero, EE.UU (1993-1995) con becas NATO y Fogarty en los NIH (Bethesda, MD), en Francia (INRA-Grignon, Francia, 1996); como en España, en Instituto de Investigaciones Citológicas-Valencia (1995-1996), y UV (1996-1998), gracias a un Contrato de Reincorporación (MEC). Catedrático de Parasitología de la UV y miembro de la Unidad Mixta de Endocrinología, Nutrición y Dietética Clínica del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe-UV, compagina su labor docente con la dirección de un grupo de investigación que estudia las interacciones moleculares entre parásitos y hospedadores, centrándose en el estudio de vesículas extracelulares para el control de enfermedades dentro del Grupo Parásitos y Salud (https://research.uv.es/parasalut/). Forma parte de la Red de Excelencia en investigación e innovación en exosomas (https://www.rediex.org/), del Grupo Español de Investigación e Innovación en vesículas extracelulares (http://geivex.org/), y de la European Network on Microvesicles and Exosomes in Health and Disease (http://www.mehad-cost.eu/). Miembro de varios consejos editoriales, ha dirigido 8 tesis doctorales y publicado más de 80 artículos en revistas internacionales.