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Las proteínas dúctiles contribuyen a la diversificación de las células

La flexibilidad o la plasticidad de la propia vida también se manifiesta en sus pequeños componentes. Debemos estar abiertos a sus irregularidades, diferencias o particularidades para descubrir su potencial. El conocimiento de las proteínas dúctiles aporta una información muy valiosa sobre temas tan relevantes como el origen de la multicelularidad, el desarrollo, la adaptación y la evolución de los organismos.
Por Inmaculada Yruela Guerrero Estación Experimental de Aula Dei (CSIC), Zaragoza yruela@eead.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2018.11.1

«Para los renos o los osos polares, la evolución culminará en el periodo glacial; fue en las ciudades de Grecia donde culminó para cierto tipo de hombres; y en el futuro culminará en otras perfecciones si las criaturas vivas poseen ductilidad suficiente para adaptarse a las condiciones antes de que éstas desaparezcan».

George Santayana

La evolución de los organismos multicelulares ha ido acompañada de la diversificación y la especialización de las células. Es decir, la complejidad de los organismos está relacionada con el número de tipos de células diferentes (n) que podemos encontrar en cada especie. La diversificación de la función de las células, es decir su especialización, es el resultado de una de las transiciones evolutivas más importantes de la historia de la vida. A pesar de la importancia de esta transición, de lo unicelular a lo multicelular, poco se conoce sobre los mecanismos evolutivos, moleculares, o ambos, que dieron lugar a la aparición de las plantas y de los animales a partir de sus ancestros unicelulares. El progreso de la biología molecular, estructural y computacional en los últimos años ha permitido entender algunos de los mecanismos que subyacen a esta transición. Uno de estos avances ha sido el conocimiento de la estructura y la función de las proteínas dúctiles (en inglés conocidas por las siglas IDPs, Intrinsically Disordered Proteins) y de las regiones flexibles en las proteínas, que ha supuesto un cambio de paradigma en la biología molecular a finales del s. XX.

La multicelularidad apareció de forma independiente en varios grupos de organismos eucariotas. De esta manera podemos distinguir los organismos eucariotas que solo tienen una célula (ej. alga marina Ostreococcus tauri, n = 1) de los pluricelulares, como las algas (ej. alga Chlorella, n = 2), los hongos (Saccharomyces cerevisiae, n = 4), las plantas (ej. Arabidopsis thaliana, n = 27; Oryza sativa o arroz, n = 44; Zea mays o maíz, n = 100), los animales invertebrados (ej. Drosophila melanogaster o mosca del vinagre, n = 60) y los animales vertebrados (ej. Mus musculus o ratón, n = 150; Homo sapiens, n = 240). Recientemente hemos aprendido que las regiones flexibles de las proteínas y las proteínas dúctiles contribuyen a la diversificación de las células y a la multicelularidad. Los segmentos dúctiles son más frecuentes en los proteomas de los organismos multicelulares que en los de los organismos procariotas (ej. bacterias) y eucariotas unicelulares. También son muy abundantes en las secuencias de las proteínas reguladoras que actúan en la transcripción de los genes (factores de transcripción) y en las proteínas que intervienen en la división y la proliferación celular. Se estima que el 80% del proteoma de los organismos multicelulares implicado en estas funciones contiene largas secuencias de baja complejidad estructural.

Las regiones dúctiles se combinan a lo largo de la secuencia de una proteína con las regiones estructuradas (ej. hélices alfa, laminas beta), proporcionando por un lado estabilidad al plegamiento de la proteína, y por otro la flexibilidad y la plasticidad que permite interaccionar y unirse con otras biomoléculas, de forma que se adopta una estructura definida, que resulta necesaria para su función. Es frecuente que las regiones flexibles, dada su alta adaptabilidad, participen en el reconocimiento y en la unión con otras biomoléculas compañeras de viaje en la célula (ADN, ARN, proteínas, lípidos, azúcares, metales, iones, entre otros), un aspecto esencial para que los enzimas realicen su actividad eficientemente u otras proteínas en su destino realicen su función de forma precisa.

Ambas regiones en la secuencia de una proteína, flexible y rígida, se diferencian en el tipo de aminoácidos que las componen. Las regiones dúctiles o flexibles tienen un bajo contenido en aminoácidos de tipo hidrófobo, que suelen formar parte del esqueleto de las proteínas estructuradas o compactas. Por el contrario, tienen una alta proporción de aminoácidos cargados y polares. Se ha calculado que, en las secuencias de las proteínas, aproximadamente una cuarta parte de los aminoácidos forman parte de las regiones de baja complejidad y que más de la mitad de las proteínas tienen al menos una de estas regiones dúctiles. Pueden contener un número variable de aminoácidos, pudiendo alcanzar longitudes de más de 30 aminoácidos consecutivos. Además, los enzimas multifuncionales, frecuentes en organismos pluricelulares, suelen contener largas secuencias flexibles, contrariamente a lo que ocurre en los enzimas altamente conservados, que suelen ser estructuralmente más rígidos.

Otro rasgo relevante que contribuye a la diversificación de las células es el procesamiento de corte y empalme (splicing) que sufre el ARN mensajero (ARNm) después de la transcripción de los genes y que resulta en el ARN maduro y en la proteína correspondiente. Este mecanismo es exclusivo de los organismos eucariotas y de algunos virus. Aproximadamente el 50% de los genes humanos dan lugar a proteínas a través de un mecanismo de corte y empalme. Mediante este proceso un gen puede dar lugar a varias proteínas, lo cual contribuye al aumento de la diversidad del proteoma y a una mayor versatilidad funcional en la célula. Las proteínas que resultan de un procesamiento de corte y empalme del ARNm tienden a contener un número significativo de regiones dúctiles y además este tipo de mecanismo sucede con una gran probabilidad en las regiones del ARNm que codifican proteínas IDPs. Las regiones flexibles en las proteínas suelen ser objeto de modificaciones postraduccionales, especialmente de fosforilación, otro rasgo que contribuye a la diversificación y complejidad de las células.

Así, las multifuncionalidades que confieren las proteínas dúctiles o la combinación de las regiones flexibles con los procesos de corte y empalme del ARNm y las modificaciones postraduccionales han contribuido de una manera significativa a la evolución de la multicelularidad en la mayoría de los organismos eucariotas.

Contribución de las proteínas dúctiles en diferentes organismos.
Referencias:
  1. Niklas KJ, Dunker AK, Yruela I. The evolutionary origins of cell type diversification and the role of intrinsically disordered proteins. Journal of Experimental Botany 69 (7): 1437-1446 (2018). https://doi.org/10.1093/jxb/erx493
  2. Yruela I, Oldfield CJ, Niklas KJ, Dunker AK. Evidence for a strong correlation between transcription factor protein disorder and organismic complexity. Genome Biology and Evolution 9 (5): 1248-1265 (2017). https://doi.org/10.1093/gbe/evx073
  3. Niklas KJ, Bondos SE, Dunker AK, Newman SA. Rethinking gene regulatory networks in light of alternative splicing, intrinsically disordered protein domains, and post-translational modifications. Frontiers in Cell and Developmental Biology 3: 1–13 (2015). https://doi.org/10.3389/fcell.2015.00008
  4. Yruela I. Las proteínas dúctiles. (Colección ¿Qué sabemos de…?; nº 72). Madrid: CSIC, Los libros de la Catarata, 2016. ISBN 978-84-00-10055-1
  5. de Mendoza A, Sebés Pedrós A, Ruiz Trillo I. El origen de la multicelularidad. Investigación y Ciencia nº 437 (2013). https://www.investigacionyciencia.es/revistas/investigacion-y-ciencia/el-origen-de-la-multicelularidad-568/el-origen-de-la-multicelularidad-10809
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Entrevista a Inmaculada Yruela Guerrero

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? 

R.- No soy muy consciente de cuándo surgió mi vocación científica. No sé si hubo un hecho concreto que suscitara mi interés por la ciencia o si éste fue provocado por el ambiente que se vivía en mi casa y por la educación que recibí desde pequeña. Mis padres estaban relacionados con el mundo de la ciencia, ya que ambos eran químicos, y su influencia seguro que contribuyó a despertar en mí la curiosidad por conocer. Mi padre fue un buen profesor y maestro de investigadores. Esta reflexión la hago ahora en perspectiva, pues, como todo joven, una no es muy consciente del valor de lo que recibe hasta que no pasan los años.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Algunos de los consejos que recibí de mis maestros y directores en las primeras etapas dedicadas a la ciencia -durante mi tesis de licenciatura y doctorado- los he tenido muy presentes durante mi carrera investigadora. Recuerdo los consejos rigurosos de D. Antonio Gómez-Sánchez, profesor de investigación del CSIC, en la Universidad de Sevilla y director de mi trabajo de licenciatura, sobre el arte de escribir un texto científico. Me transmitió que escribir con rigor y con precisión un trabajo era tan importante como realizar un buen experimento. También he tenido muy presente los consejos de D. Joan Grimalt Obrador, profesor de investigación del CSIC en Barcelona, sobre el equilibrio que hay que mantener entre la vida personal y la vida profesional, más aún cuando nos dedicamos a una tarea tan exigente como es la investigación. Este equilibrio es necesario para poder llevar a buen puerto la carrera científica y es algo que no hay que descuidar.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad? 

R.- Me licencié y doctoré en Química en la Universidad de Sevilla. Los trabajos de la tesis doctoral los realicé a caballo entre dos institutos del CSIC, uno localizado en Sevilla (Instituto de Recursos Naturales y Agrobiología) y el otro en Barcelona (Centro de Investigación y Desarrollo), dos ciudades alejadas que a finales de los años ochenta no estaban comunicadas por AVE. Esta experiencia ya me enseñó que la ciencia es un trabajo colaborativo, donde la distancia no debe ser un obstáculo. Los trabajos en química estructural me prepararon el camino para lo que posteriormente se convirtió en mi principal tema de investigación, la biología estructural y funcional, que inicié como becaria posdoctoral en el laboratorio del Dr. Rafael Picorel, en la Estación Experimental de Aula Dei – CSIC en Zaragoza. Allí trabajé con las proteínas de membrana fotosintéticas insertadas en la membrana tilacoidal del cloroplasto -el fotosistema II de plantas y su centro de reacción-, con el fin de determinar su composición de pigmentos asociados y la relación entre su estructura y su función. Posteriormente, me trasladé a Alemania, al grupo del Dr. Alfred Holzwarth, en el Max-Planck Institut (MPI) für Strahlenchemie (actual MPI for Chemical Energy Conversion) en Mülheim an der Ruhr, donde continué profundizando en este tema y en los mecanismos que inactivan la función del centro de reacción del fotosistema II debido a estreses ambientales de diverso tipo (metales, luz, etc.)

Las técnicas empleadas en estos estudios fueron muy variadas, desde las clásicas técnicas bioquímicas y biofísicas, hasta las sofisticadas técnicas espectroscópicas resueltas en el tiempo mediante excitación por láser. La estancia de año y medio en Alemania la realicé con una beca-contrato del primer programa de la UE de investigación y desarrollo tecnológico Human, Capital and Mobility (1990-1994). Posteriormente, me reincorporé a la Estación Experimental de Aula Dei – CSIC en Zaragoza como investigadora posdoctoral contratada. En 1998, ocupé una plaza de científico titular del CSIC y desde el año 2008 ocupo un puesto de investigadora científica en el grupo Biología Computacional y Estructural del mismo Instituto del CSIC en Zaragoza.

Mis trabajos sobre la relación entre la estructura y la función de proteínas han evolucionado desde aquellos comienzos. He estudiado otras proteínas redox, como los citocromos fotosintéticos b559 y c550, o las FAD sintetasas, los transportadores de cobre tipo P1B-ATPasa y las chaperonas de cobre que actúan en el cloroplasto. Más recientemente, me he interesado en el papel de las regiones dúctiles de las proteínas y su evolución en los organismos eucariotas, especialmente en las plantas.

A mi trayectoria investigadora hay que sumarle mi interés por la divulgación científica. Desde hace más de quince años colaboro y dirijo actividades y proyectos de divulgación científica dirigidos a estudiantes de primaria y secundaria, y al público en general.

De lo anterior se puede deducir que la carrera investigadora no es un camino fácil y lineal, tiene escalones y barreras que hay que superar, pero de todo ello me queda una gran satisfacción: trabajar en una actividad privilegiada que me permite desarrollar la imaginación, explorar lo desconocido, innovar y divulgar. Volver al pasado y adivinar el futuro es un juego que nos puede llevar a errores, pero si imagino esa situación no descartaría este oficio.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Uno de los consejos que recibí al iniciar mi carrera científica siempre lo he considerado muy valioso: escribir bien, de forma rigurosa, con una estructura correcta, independientemente del idioma utilizado. La escritura es un medio de comunicación imprescindible para los científicos –redactamos proyectos, artículos, libros, guiones para las presentaciones, las charlas, las conferencias-. Por ello, los que inician ahora su carrera científica deben tener muy presente que el escribir bien no es algo menor. Hay que ser cuidadosos con el lenguaje, respetar la gramática, el orden de las palabras, el uso de los artículos (si se escribe en castellano). A veces resulta difícil cuidar estos detalles, pero hay que tener siempre en cuenta que la palabra escrita es un medio fundamental para comunicar las ideas, los proyectos, los resultados, las conclusiones. Si no nos expresamos correctamente, nuestro mensaje resulta confuso y no es entendido convenientemente por el destinatario. De una correcta comunicación a través del texto escrito puede depender que recibamos una subvención, que un artículo sea aceptado y tenga éxito, que nuestra investigación sea bien valorada. Si no se comunican bien los resultados al escribir pueden quedar enterrados en textos redactados con escasa claridad.

Escribir bien requiere un aprendizaje que no hay que descuidar.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Mis trabajos actuales de investigación se enmarcan dentro del campo de la biología molecular y estructural, principalmente enfocados a entender el papel de la ductilidad y la flexibilidad en las proteínas -enzimas y factores de transcripción, principalmente- y la influencia que tienen en la adaptación y evolución de los organismos eucariotas, desde las algas unicelulares, los hongos, las plantas, los animales invertebrados y los animales vertebrados. En los últimos años también me he especializado en el análisis computacional de los proteomas y colaboro con otros grupos de investigación en el estudio comparativo de secuencias de proteínas, con el fin de buscar polimorfismos y mutaciones que expliquen cambios en la función de ciertos enzimas con función redox (ej. FAD sintetasas) o proporcionen claves para entender el origen de la patogeneicidad de ciertas bacterias (ej. Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Xanthomonas citri).

El conocimiento de las proteínas dúctiles (IDPs), tan sorprendentes como importantes, aporta una información muy valiosa sobre temas tan relevantes como el desarrollo de los organismos, la adaptación al medioambiente, la evolución, o el origen de ciertas enfermedades. El conocimiento de estas proteínas a finales del s. XX ha constituido un cambio de paradigma en la biología molecular. Las investigaciones que se están realizando en este campo son de gran transcendencia y tendrán una gran repercusión en el futuro.

P.- ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- La información que se ha obtenido en los últimos veinte años sobre las proteínas dúctiles ha permitido explorar su aplicación en diversos campos que abarcan diferentes disciplinas científicas. Las nuevas estrategias en el diseño de fármacos para terapias contra el cáncer, Parkinson, Alzheimer, el uso biotecnológico de las proteínas dúctiles en la medicina regenerativa, en el uso de vacunas, en los protocolos de purificación de proteínas, en la agricultura o la tecnología de alimentos, en el diseño de nanopartículas, o en el diseño de polímeros inspirados en ellas, son algunas de las ventanas que se abren al futuro.

No hay que olvidar que estas investigaciones y estos desarrollos no son sencillos, las proteínas dúctiles en general son escurridizas, presentan problemas críticos en su estudio con las herramientas bioquímicas y biofísicas clásicas a nuestra disposición. Por ello, la comunidad científica está haciendo un gran esfuerzo en los últimos años para resolver estos retos. Las técnicas bioquímicas y biofísicas válidas para estudiar las proteínas estructuradas, tienen que ser adaptadas de manera que proporcionen nuevas herramientas para estudiar las proteínas dúctiles. Algunos avances en este sentido están dando buenos resultados como los que proporcionan las técnicas de criomicroscopía electrónica de alta resolución, la resonancia paramagnética electrónica con marcaje de sondas de espín o las técnicas que permiten el estudio de moléculas únicas -fluorescencia (FRET), microscopía de fuerza atómica (AFM)-. Pero aún hay mucho por hacer en este campo. Las perspectivas que se abren resultan tan prometedoras como estimulantes y están revolucionado la investigación en biología molecular y celular.

Perfil de Inmaculada Yruela Guerrero

Inmaculada Yruela es licenciada y doctora en Química por la Universidad de Sevilla, investigadora científica del CSIC en el grupo de Biología Computacional y Estructural de la Estación Experimental de Aula Dei de Zaragoza y responsable de una Unidad Asociada de I+D al CSIC del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza. Realizó su formación posdoctoral en el Max-Planck Institut für Strahlenchemie (actual for Chemical Energy Conversion) en Mülheim an der Ruhr, Alemania, con una beca del primer programa europeo para la ciencia, investigación y desarrollo Human Capital and Mobility. Su área de especialización es la biología molecular y estructural. Sus trabajos están centrados en el estudio de la relación entre la estructura y la función de diversas proteínas redox en bacterias y plantas, y su evolución, destacando en los últimos años el estudio de las proteínas dúctiles. Colabora en la docencia de cursos de máster en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza. Su actividad como divulgadora científica es extensa. Ha dirigido los proyectos ‘Biomoléculas en danza’ y ‘Molecular Plasticity, la relevancia de las proteínas dúctiles’ con ayuda de FECYT y es autora del libro Qué sabemos de… Las proteínas dúctiles, de la editorial Catarata y CSIC.