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Las conexinas en el microambiente celular tumoral y en degeneración tisular

Los canales de conexinas son canales intercambiadores de iones y moléculas pequeñas, que participan en el acoplamiento metabólico, químico y eléctrico, jugando un papel vital en el microambiente celular. Su estudio en enfermedades degenerativas asociadas a la edad y en cáncer ha puesto de relevancia a estas proteínas como nuevas y potentes dianas terapéuticas para evitar el progreso de patologías como la fibrosis, ateroesclerosis, Alzheimer o artrosis, así como para prevenir y tratar la metástasis.
Por María Dolores Mayán Santos Grupo CellCOM. Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) ma.dolores.mayan.santos@sergas.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2019.12.1

Las conexinas (Cxs) forman canales que permiten conectar a las células con su entorno (hemicanales), pero a diferencia de otros tipos de conductos, éstos pueden atravesar dos membranas plasmáticas para poner en comunicación directa los citoplasmas de dos células adyacentes (uniones comunicantes). A través de dichos canales las células forman redes interconectadas entre sí que permiten la difusión de iones y pequeñas moléculas de hasta 1.5 kDa. En base al tamaño del poro y según la Base de Datos del Metaboloma Humano (HMDB), por medio de estos canales podrían pasar más de 39.679 metabolitos1 entre los que se incluyen el calcio, ATP, IP3, cAMP, poliamidas, nucleótidos o nutrientes como la glucosa, además de microRNAs2 y péptidos pequeños 3,4. Las uniones comunicantes fueron caracterizadas por primera vez en neuronas (sinapsis de tipo eléctrico). Sin embargo, más tarde se identificaron en miocardiocitos, hepatocitos, células epiteliales, condrocitos y prácticamente en todos los tipos celulares. Se han descrito 21 tipos de conexinas en humanos. En general cada tipo celular expresa más de una isoforma de conexina con distinta compatibilidad para combinarse entre sí, formando canales con diferente permeabilidad y propiedades biofísicas, aumentando de este modo la diversidad funcional y el acoplamiento entre distintos tipos celulares que expresen diferentes conexinas (Figura 1). Las conexinas son proteínas de vida media muy corta cuya expresión varía según el tipo de tejido y el contexto. La apertura o cierre del canal depende de estímulos como cambios en el pH intracelular, variaciones en el potencial de membrana o modificaciones post-traduccionales de los dominios citoplasmáticos de las 6 conexinas que forman el canal.

Por otra parte, los hemicanales actúan como conductos secretores y de señalización autocrina y paracrina, y en concentraciones fisiológicas de Ca2+ extracelular se mantienen cerrados para evitar la difusión de iones y metabolitos. Algunas conexinas como la Cx43, además de formar hemicanales y uniones comunicantes son capaces de traslocarse al núcleo y regular la activad de promotores como el del gen de la N-cadherina5. Entre las patologías asociadas a mutaciones en los genes de las conexinas se incluyen la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (Cx32), las cataratas (Cx46, Cx50), la sordera neurosensorial (Cx26, Cx30, Cx31), el síndrome de queratitis-ictiosis-sordera (Cx26, Cx30), enfermedades cardiovasculares como la fibrilación auricular (Cx43) o la displasia óculo-dento-digital (Cx43)6.

Los avances de esta última década a nivel de investigación básica y clínica continúan abriendo nuevos conocimientos, que abarcan su estudio en diferentes orgánulos, su actividad en nanotubos de membrana y vesículas extracelulares como exosomas, o la importancia de estas proteínas en la actividad mitocondrial y la respuesta a hipoxia. Pero sin lugar a duda, uno de los progresos más importantes de esta década es el estudio y diseño de péptidos de diferentes dominios de las conexinas. Algunos de estos péptidos ya se encuentran en ensayo clínico en fase III en Estados Unidos para el tratamiento de úlceras de pacientes con diabetes, cicatrización de la piel o degeneración macular7. En enfermedades asociadas al envejecimiento existen evidencias acerca del efecto de la Cx43 sobre cambios en el fenotipo celular por activación de factores de transcripción asociados a la transición epitelio-mesénquima o en la acumulación de células senescentes, limitando la capacidad de regeneración del tejido8. En efecto, varias conexinas han sido implicadas en el progreso de enfermedades como la fibrosis, la ateroesclerosis, el Alzheimer o la artrosis.

En cáncer, varios grupos de investigación han demostrado que las células tumorales establecen diversos tipos de uniones comunicantes dependiendo del tipo de cadherina, con las células del microambiente como fibroblastos, células endoteliales, astrocitos, células NK, macrófagos y linfocitos T citotóxicos3,4. De hecho, la Cx43 forma parte de la sinapsis inmunológica4. En el caso de células endoteliales, este canal de comunicación podría facilitar el proceso de extravasación e intravasación de las células tumorales al torrente sanguíneo y favorecer el paso a través de la barrera hematoencefálica. La comunicación entre las células tumorales y los astrocitos en metástasis cerebral de cáncer de mama y de cáncer de pulmón permite la activación de la ruta cGAS-STING y control de la supervivencia/muerte celular9. Las conclusiones de este y otros estudios han desencadenado en un ensayo clínico en EEUU para el tratamiento de la metástasis cerebral utilizando una molécula que inhibe las uniones comunicantes, cuyos resultados conoceremos en abril del 2020 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02429570).

No en vano, tanto los canales de conexinas y de la familia de panexinas están siendo considerados como nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades asociadas a la edad. Sin embargo, estas proteínas no sólo están implicadas en comunicación celular a través de los canales que forman. Las conexinas, a través de su dominio C-terminal actúan como potentes centros de señalización anclando proteínas como la ß-catenina, NANOG y c-Src entre otras10, controlando la activación de diferentes rutas de señalización probablemente a nivel nuclear, mitocondrial, citoplasmático y de membrana celular. Su actividad es pues muy compleja, con funciones dependientes e independientes del canal, que se traducen en control de la proliferación celular, migración, diferenciación o senescencia. Cuando hace poco más de 8 años nos interesamos por las conexinas y sus canales, hoy día descubrimos que nos queda mucho por investigar. La caracterización de los mecanismos reguladores de las funciones no dependientes de canal serán sin duda temas de intensa investigación en los próximos años con importantes implicaciones clínicas en enfermedades como el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o el cáncer.

Topología de las conexinas y estructura de los hemicanales y uniones comunicantes o “gap junctions”. Se indican algunas de las moléculas que se pueden intercambiar a través de las uniones comunicantes al interrumpir la membrana plasmática y poner en contacto dos citoplasmas celulares.
Referencias:
  1. Aasen, T., Mesnil, M., Naus, C. C., Lampe, P. D. & Laird, D. W. Gap junctions and cancer: Communicating for 50 years. Nat. Rev. Cancer16, 775–788 (2016).
  2. Zong, L., Zhu, Y., Liang, R. & Zhao, H.-B. Gap junction mediated miRNA intercellular transfer and gene regulation: A novel mechanism for intercellular genetic communication. Sci. Rep.6, 19884 (2016).
  3. Neijssen, J. et al. Cross-presentation by intercellular peptide transfer through gap junctions. Nature434, 83–88 (2005).
  4. Hofmann, F. et al. Cx43-Gap Junctions Accumulate at the Cytotoxic Immunological Synapse Enabling Cytotoxic T Lymphocyte Melanoma Cell Killing. Int. J. Mol. Sci.20, 4509 (2019).
  5. Kotini, M. et al. Gap junction protein Connexin-43 is a direct transcriptional regulator of N-cadherin in vivo. Nat. Commun.9, 3846 (2018).
  6. Laird, D. W., Naus, C. C. & Lampe, P. D. SnapShot: Connexins and Disease. Cell170, 1260-1260.e1 (2017).
  7. Laird, D. W. & Lampe, P. D. Therapeutic strategies targeting connexins. Nat. Rev. Drug Discov.17, 905–921 (2018).
  8. Varela-Eirín, M. et al. Targeting of chondrocyte plasticity via connexin43 modulation attenuates cellular senescence and fosters a pro-regenerative environment in osteoarthritis. Cell Death Dis.9, 1166 (2018).
  9. Chen, Q. et al. Carcinoma–astrocyte gap junctions promote brain metastasis by cGAMP transfer. Nature533, 493–498 (2016).
  10. Aasen, T. et al. Connexins in cancer: bridging the gap to the clinic. Oncogene38, 4429–4451 (2019).
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Entrevista a María Dolores Mayán Santos

P. ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R. Me licencié en Farmacia por la Universidad de Santiago de Compostela en el año 2000. En cuarto de carrera me incorporé a un grupo del departamento de Bioquímica y a partir de ahí, ya no hubo marcha atrás, tenía claro que quería ser investigadora. Después de la tesina y el DEA decidí marcharme a Madrid para realizar la tesis doctoral en el grupo de Bernardo Schvartzman en el CIB. En el año 2006 me trasladé a Londres donde realicé dos estancias postdoctorales en el Imperial College London y en el MRC London Institute of Medical Sciences. Fue una época de muchísimo trabajo donde pude interaccionar con investigadores de primer nivel y disfrutar de una gran ciudad como es Londres. Posteriormente en el año 2010 me incorporé al INIBIC en A Coruña con un contrato de captación de talento de la Xunta de Galicia, y una vez pasada la evaluación I3 formé el grupo de investigación que ahora dirijo. En nuestro grupo tratamos de entender mecanismos de comunicación celular mediados por canales de conexinas y su función en el progreso de enfermedades asociadas a la edad y el cáncer. Colaboramos en el día a día con grupos de química biológica, síntesis química y computacional y grupos de nanotecnología. Lo mejor de trabajar en un centro asociado a un hospital, como es el INIBIC, es el contacto y colaboración con el personal clínico.Te hace sentir más cerca del paciente, más comprometida si cabe, y sobre todo nos permite enfocar nuestro trabajo hacia las necesidades clínicas actuales. Siempre le digo al Gerente de mi hospital que estoy donde quiero estar, a pesar de las condiciones tan precarias que tenemos que sufrir los investigadores a nivel hospitalario. Es algo que hay que empezar a cambiar porque es insostenible. Por falta de visión estamos perdiendo posibilidades y restando competitividad y eficiencia a nuestros hospitales.

P. ¿La repetiría en su totalidad?

R. Seguro que he cometido errores y podría haberlo hecho mejor, pero estoy muy contenta y tranquila con lo que he realizado para llegar aquí. Me gusta lo que hago, ¡me lo paso bien! Y siento que lo que estamos haciendo en algún momento puede ayudar a algún paciente. He cambiado de tema de investigación en varias ocasiones y eso perjudica a la productividad, pero lo repetiría porque esa formación me ha dado herramientas y me ha hecho crecer como investigadora. Además, he vivido en diferentes ciudades y he dejado gente a la que quiero en todas ellas. Ésta es una de las partes más bonitas de la formación científica.
Ahora en A Coruña y debido a la poca financiación y a la falta de interés por la ciencia a nivel político, hay días que me levanto pensando que la morriña me ha jugado una mala pasada, ¡quien me mandaría volver! Pero una vez me pongo manos a la obra se me pasa. En España tenemos que hacer un esfuerzo extra para conseguir fondos para mantener a nuestros grupos. No queda más remedio que presentarse a todas las convocatorias, y eso nos quita tiempo y energía para hacer lo que realmente tenemos que hacer. Muchas ideas se quedan en el cajón por falta de financiación, o te ves obligada a limitar los experimentos que necesitarías para un estudio más ambicioso. Y aún así somos competitivos a nivel europeo. No quiero imaginar lo que haríamos con el mismo nivel de apoyo y financiación que tienen los grupos en Alemania o Dinamarca; sin duda pondríamos a España entre las primeras posiciones dentro del ranking de competitividad en generación de conocimiento e innovación. En España formamos a los investigadores predoctorales muy bien, pero luego los regalamos a otros países y no les damos la oportunidad de regresar y producir para el país que les ha formado. En fin, al mal tiempo, buena cara. Si queremos seguir en España no queda más remedio que seguir este dicho popular. Yo por ahora me quedo, me siento comprometida con Galicia y con A Coruña, ya veremos qué pasa en un futuro.

P. ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? 

R. Son muchas las características que definen a un buen investigador. En primer lugar y como en cualquier otro trabajo, tiene que gustarte lo que haces. La vocación y la pasión: la investigación requiere de mucho esfuerzo y tiempo, si no te gusta lo que haces nunca llegarás a ser un buen investigador. Hay muchas maneras de investigar: unos quieren dirigir un grupo, otros prefieren un trabajo más técnico, otros no quieren la responsabilidad del jefe pero les gusta dirigir proyectos, etc. Todas las posibilidades desde la etapa predoctoral, postdoctoral, técnico, IPs… todas son necesarias y todas deben estar cubiertas por buenos investigadores. Cada uno tiene que intentar luchar por la posición en la que se siente más cómodo. En todas ellas, como comentaba Arkaitz Carracedo en una entrevista reciente, la actitud es un ingrediente fundamental. La actitud, la motivación, la creatividad, el trabajo en equipo y la perseverancia son factores esenciales. Otra característica clave es el compromiso con lo que estás haciendo: estamos creando nuevo conocimiento para luchar contra enfermedades o mejorar la calidad de vida con nuevas tecnologías, no estamos aquí por egos o sólo para publicar, sino para ayudar, por lo que el compromiso lleva implícito la honestidad, no valen los atajos. Por último, es importante ser positivos. En mi grupo cuando entra alguien con una actitud negativa intento trabajar para que vea la necesidad de cambiarla o no llegará muy lejos, ya que retroalimenta su propia frustración y es muy difícil trabajar con gente negativa, más en un trabajo donde lo habitual es que no tengas el resultado que esperabas o que algo haya fallado.

P. ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica? 

R. Que perseveren, que nunca se rindan, cuando menos te lo esperas surge una oportunidad. La investigación científica es un trabajo apasionante donde estás ayudando a progresar, en constante descubrimiento, generando nuevo conocimiento. No hay que olvidarse que en el siglo XXI el nuevo conocimiento es el petróleo del progreso y la industria del futuro. Es importante explicarles que no tienen por qué elegir quedarse en la “academia”, la formación científica te capacita para trabajar en otros ámbitos imprescindibles para que funcione el sistema científico: la empresa, la divulgación científica, la editorial, la gestión, la política, las fundaciones con programas de acción social o las agencias de financiación son una salida más de la carrera científica. El doctorado es la formación más completa y multidisciplinar que existe.

En mi época cuando empecé mi tesis doctoral había menos oportunidades que ahora, pero nunca pensaba más allá de la próxima etapa. Ahora vivimos en una época donde los investigadores hemos empezado a alzar la voz en contra de la precariedad y de la falta de financiación. Esto está muy bien, porque tenemos que salir del laboratorio, comprometernos y reivindicar la importancia de la I+D para vivir en un país de primera división, y no en uno que compra conocimiento y no crea puestos de trabajo altamente cualificado, sólo servicios. Toda esta actividad es muy positiva, pero debido a la precariedad laboral, se ha creado un clima de negatividad en los jóvenes investigadores que ahora, y a diferencia de mi época, son conocedores de la falta de recursos y oportunidades. Yo les diría que si lo que les gusta es investigar, que no se rindan y mantengan una visión positiva y sin miedos. Si se busca, siempre va a surgir una oportunidad y la academia no es la única salida.

P. ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado? 

R. En biomedicina, si me preguntas cuál considero que ha sido el principal avance científico del siglo XX, destacaría que son todos los pequeños progresos que han desembocado en la llegada de la medicina personalizada de precisión. Todavía queda un camino, pero sin duda nos va a dar muchas alegrías y va a permitir disminuir el gasto sanitario, porque cada paciente tendrá el tratamiento que necesita. Si hablamos del hallazgo científico con mayor impacto en la sociedad, entonces diría que se trata del descubrimiento de la penicilina y los antibióticos. Se calcula que sin antibióticos la actual esperanza de vida en los países desarrollados se acortaría 20 años. Ahora, si me preguntas cuál es el avance científico que más me ha impresionado, no sabría decidirme, porque vivimos en una década muy productiva y cada progreso es una sorpresa dentro y fuera del ámbito biomédico. Las terapias dirigidas en cáncer como la inmunoterapia, la microbiota, la terapia génica, CRISPR y todas sus potenciales aplicaciones, la reprogramación celular y la senescencia en regeneración de los tejidos y cáncer, los trabajos sobre regiones no codificantes que nos siguen dando muchas sorpresas, los estudios sobre el cambio climático para tener capacidad de reacción. Y estos sólo son algunos ejemplos, no sabría decirte qué descubrimiento me ha impactado más. Recientemente me ha llamado la atención que metabolitos como el lactato regulan la expresión génica a nivel epigenético por modificación de los tallos de las histonas. Este hallazgo seguro que nos ayuda a desgranar mecanismos de inmunosupresión. O que mujeres zurdas puedan oler sin bulbo olfatorio, la plasticidad cerebral seguro nos dará muchas más sorpresas. A nivel social, me gustaría destacar dos grandes descubrimientos, que me han impresionado y que han llegado para quedarse: las redes sociales y el movimiento Me Too. ¿Cómo hemos podido tardar tanto?

P. ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R. Queda mucho camino por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país. El primer paso creo que es respetar la figura del investigador a nivel profesional, con salarios adecuados a su categoría profesional y tratarnos igual que cualquier otro trabajador. Es un error del pasado pensar que un investigador no puede tener estabilidad para producir. La estabilidad te da la tranquilidad para trabajar y dedicarte 100% a lo que tienes que hacer, y no estar preocupado por si tu contrato se termina en un año, que no puedes pedir determinado proyecto, que necesitas un Co-IP para solicitar un proyecto o un contrato FPU, o cosas básicas como que con este contrato y salario no puedes pedir una hipoteca o vivir en un determinado barrio. Ningún investigador competitivo va a hipotecar su carrera porque tenga un contrato indefinido o sea funcionario. El problema quizás es saber contratar bien y quedarse con los mejores. La endogamia es un problema gravísimo en España, y sobre todo a nivel universitario. Las evaluaciones cada 5 años son absolutamente imprescindibles. Es importante cuando se contrate a un investigador, que la institución o el centro le ofrezca un dinero base para que mantenga la productividad al inicio de su carrera como IP y en épocas de vacas flacas. No tiene ningún sentido tener un investigador contratado y que no disponga de dinero para investigar. Es como contratar a un cirujano y que no pueda operar porque no le es posible comprar el material que necesita. Desarrollar la figura de investigador en la universidad también sería importante. A nivel hospitalario queda todo por hacer, estamos en el tercer mundo en comparación con el CSIC. Espero que con Raquel Yotti, la nueva Directora del ISCIII,y con el nuevo gobierno las cosas empiecen a cambiar.

Pero sin duda el principal problema en España, además de la precariedad, por supuesto, es la falta de financiación, estamos repartiéndonos migajas. No es viable continuar con estos niveles de financiación. Estamos en el 1.2% del PIB en I+D+i cuando en Europa hay países que ya están casi en el 4% PIB. Pretenden que innovemos, pero con ese 1.2% no se puede hacer mucho. Por ejemplo, ¿qué sentido tiene que nuestros centros sólo quieran registrar patentes españolas? Es absurdo, y todo por falta de dinero y sentido común, claro. La burocracia está ahogando a muchos centros. Un investigador tiene que dedicarse a trabajar y no a cubrir papeles. También hay que prestar atención a los gestores y administrativos en ciencia. Tienen que saber cómo funciona la investigación y ayudar al investigador. Hay que seleccionar de forma competitiva a los gestores, no vale cualquiera.
Otro camino que hay que trabajar en España es la innovación. El sistema pretende que el investigador haga su trabajo en el laboratorio y que se forme para crear una empresa o convertirse en CEO. No se puede hacer todo, no hay tiempo suficiente para las dos tareas. O eres empresario/emprendedor o científico competitivo. Debería haber una figura intermedia para que no nos quiten el tiempo que necesitamos para investigar. Sería mucho más productivo para todos y aumentaría la transferencia y la generación de nuevas empresas con mayores probabilidades de éxito. Se nos pide que seamos Eduardo manos-tijeras, que hagamos de todo y que todo sea excelente. Lo intentamos, pero aunque en España los investigadores somos superhéroes, no podemos llegar a todo, somos humanos y el día tiene 24 horas. ¿Por qué no copiamos lo que se hace en el Instituto Weizmann en Israel? Sólo tenemos que fijarnos en sistemas e institutos con éxito e imitarles. En ciencia hay cosas que ya están inventadas. No necesitamos un nuevo sistema para España, copiemos a los que lo hacen bien y aumentemos ya la inversión para llegar a un mínimo del 2% PIB en menos de 4 años o estaremos abocados al fracaso. Aunque viendo los datos, cuando lleguemos al 2% otros países probablemente estarán en el 6% PIB. El gobierno tiene que ponerse las pilas o perderemos definitivamente el tren del progreso en pleno siglo XXI.

Perfil de María Dolores Mayán Santos

María D. Mayán se licenció en Farmacia en la Universidad de Santiago de Compostela (2000). Tras su tesis doctoral en el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC, Madrid) se marchó a Londres donde durante 4 años realizó dos estancias postdoctorales en el Imperial College London y en el MRC London Institute of Medical Sciences. En el año 2010 se trasladó al INIBIC en A Coruña gracias a un contrato de captación de talento, donde a finales del 2014 inició su grupo de investigación. Son importantes sus contribuciones científicas sobre la función de la RNA polimerasa II en el control de la replicación y transcripción y recombinación del rRNA, así como sus estudios sobre la función de las proteínas transmembrana denominadas conexinas en regeneración tisular y cáncer que han dado lugar a 24 publicaciones (Nature, Nat Cell Biol, Ann Rheum Dis, Am J Pathol, Mol Cell Prot, BBA-Mol Cell Res, Oncogene, Cell Death and Dis, etc.), 3 tesis doctorales y 4 en proceso desde el año 2011. Es inventora en 4 patentes. Ha recibido dos premios de la Sociedad Española de Reumatología y participa activamente en actividades de divulgación científica. Su grupo acaba de conseguir un proyecto europeo FET-Open, dentro del Horizon2020 para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios con capacidad regenerativa. Para más información: www.mayan-lab.com.