Las conexinas (Cxs) forman canales que permiten conectar a las células con su entorno (hemicanales), pero a diferencia de otros tipos de conductos, éstos pueden atravesar dos membranas plasmáticas para poner en comunicación directa los citoplasmas de dos células adyacentes (uniones comunicantes). A través de dichos canales las células forman redes interconectadas entre sí que permiten la difusión de iones y pequeñas moléculas de hasta 1.5 kDa. En base al tamaño del poro y según la Base de Datos del Metaboloma Humano (HMDB), por medio de estos canales podrían pasar más de 39.679 metabolitos1 entre los que se incluyen el calcio, ATP, IP3, cAMP, poliamidas, nucleótidos o nutrientes como la glucosa, además de microRNAs2 y péptidos pequeños 3,4. Las uniones comunicantes fueron caracterizadas por primera vez en neuronas (sinapsis de tipo eléctrico). Sin embargo, más tarde se identificaron en miocardiocitos, hepatocitos, células epiteliales, condrocitos y prácticamente en todos los tipos celulares. Se han descrito 21 tipos de conexinas en humanos. En general cada tipo celular expresa más de una isoforma de conexina con distinta compatibilidad para combinarse entre sí, formando canales con diferente permeabilidad y propiedades biofísicas, aumentando de este modo la diversidad funcional y el acoplamiento entre distintos tipos celulares que expresen diferentes conexinas (Figura 1). Las conexinas son proteínas de vida media muy corta cuya expresión varía según el tipo de tejido y el contexto. La apertura o cierre del canal depende de estímulos como cambios en el pH intracelular, variaciones en el potencial de membrana o modificaciones post-traduccionales de los dominios citoplasmáticos de las 6 conexinas que forman el canal.
Por otra parte, los hemicanales actúan como conductos secretores y de señalización autocrina y paracrina, y en concentraciones fisiológicas de Ca2+ extracelular se mantienen cerrados para evitar la difusión de iones y metabolitos. Algunas conexinas como la Cx43, además de formar hemicanales y uniones comunicantes son capaces de traslocarse al núcleo y regular la activad de promotores como el del gen de la N-cadherina5. Entre las patologías asociadas a mutaciones en los genes de las conexinas se incluyen la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (Cx32), las cataratas (Cx46, Cx50), la sordera neurosensorial (Cx26, Cx30, Cx31), el síndrome de queratitis-ictiosis-sordera (Cx26, Cx30), enfermedades cardiovasculares como la fibrilación auricular (Cx43) o la displasia óculo-dento-digital (Cx43)6.
Los avances de esta última década a nivel de investigación básica y clínica continúan abriendo nuevos conocimientos, que abarcan su estudio en diferentes orgánulos, su actividad en nanotubos de membrana y vesículas extracelulares como exosomas, o la importancia de estas proteínas en la actividad mitocondrial y la respuesta a hipoxia. Pero sin lugar a duda, uno de los progresos más importantes de esta década es el estudio y diseño de péptidos de diferentes dominios de las conexinas. Algunos de estos péptidos ya se encuentran en ensayo clínico en fase III en Estados Unidos para el tratamiento de úlceras de pacientes con diabetes, cicatrización de la piel o degeneración macular7. En enfermedades asociadas al envejecimiento existen evidencias acerca del efecto de la Cx43 sobre cambios en el fenotipo celular por activación de factores de transcripción asociados a la transición epitelio-mesénquima o en la acumulación de células senescentes, limitando la capacidad de regeneración del tejido8. En efecto, varias conexinas han sido implicadas en el progreso de enfermedades como la fibrosis, la ateroesclerosis, el Alzheimer o la artrosis.
En cáncer, varios grupos de investigación han demostrado que las células tumorales establecen diversos tipos de uniones comunicantes dependiendo del tipo de cadherina, con las células del microambiente como fibroblastos, células endoteliales, astrocitos, células NK, macrófagos y linfocitos T citotóxicos3,4. De hecho, la Cx43 forma parte de la sinapsis inmunológica4. En el caso de células endoteliales, este canal de comunicación podría facilitar el proceso de extravasación e intravasación de las células tumorales al torrente sanguíneo y favorecer el paso a través de la barrera hematoencefálica. La comunicación entre las células tumorales y los astrocitos en metástasis cerebral de cáncer de mama y de cáncer de pulmón permite la activación de la ruta cGAS-STING y control de la supervivencia/muerte celular9. Las conclusiones de este y otros estudios han desencadenado en un ensayo clínico en EEUU para el tratamiento de la metástasis cerebral utilizando una molécula que inhibe las uniones comunicantes, cuyos resultados conoceremos en abril del 2020 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02429570).
No en vano, tanto los canales de conexinas y de la familia de panexinas están siendo considerados como nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades asociadas a la edad. Sin embargo, estas proteínas no sólo están implicadas en comunicación celular a través de los canales que forman. Las conexinas, a través de su dominio C-terminal actúan como potentes centros de señalización anclando proteínas como la ß-catenina, NANOG y c-Src entre otras10, controlando la activación de diferentes rutas de señalización probablemente a nivel nuclear, mitocondrial, citoplasmático y de membrana celular. Su actividad es pues muy compleja, con funciones dependientes e independientes del canal, que se traducen en control de la proliferación celular, migración, diferenciación o senescencia. Cuando hace poco más de 8 años nos interesamos por las conexinas y sus canales, hoy día descubrimos que nos queda mucho por investigar. La caracterización de los mecanismos reguladores de las funciones no dependientes de canal serán sin duda temas de intensa investigación en los próximos años con importantes implicaciones clínicas en enfermedades como el Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o el cáncer.

Referencias:
- Aasen, T., Mesnil, M., Naus, C. C., Lampe, P. D. & Laird, D. W. Gap junctions and cancer: Communicating for 50 years. Nat. Rev. Cancer16, 775–788 (2016).
- Zong, L., Zhu, Y., Liang, R. & Zhao, H.-B. Gap junction mediated miRNA intercellular transfer and gene regulation: A novel mechanism for intercellular genetic communication. Sci. Rep.6, 19884 (2016).
- Neijssen, J. et al. Cross-presentation by intercellular peptide transfer through gap junctions. Nature434, 83–88 (2005).
- Hofmann, F. et al. Cx43-Gap Junctions Accumulate at the Cytotoxic Immunological Synapse Enabling Cytotoxic T Lymphocyte Melanoma Cell Killing. Int. J. Mol. Sci.20, 4509 (2019).
- Kotini, M. et al. Gap junction protein Connexin-43 is a direct transcriptional regulator of N-cadherin in vivo. Nat. Commun.9, 3846 (2018).
- Laird, D. W., Naus, C. C. & Lampe, P. D. SnapShot: Connexins and Disease. Cell170, 1260-1260.e1 (2017).
- Laird, D. W. & Lampe, P. D. Therapeutic strategies targeting connexins. Nat. Rev. Drug Discov.17, 905–921 (2018).
- Varela-Eirín, M. et al. Targeting of chondrocyte plasticity via connexin43 modulation attenuates cellular senescence and fosters a pro-regenerative environment in osteoarthritis. Cell Death Dis.9, 1166 (2018).
- Chen, Q. et al. Carcinoma–astrocyte gap junctions promote brain metastasis by cGAMP transfer. Nature533, 493–498 (2016).
- Aasen, T. et al. Connexins in cancer: bridging the gap to the clinic. Oncogene38, 4429–4451 (2019).