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La superfamilia de los receptores nucleares

La superfamilia de receptores nucleares incluye a los receptores de hormonas tiroideas y esteroideas, retinoides, vitamina D y ciertos metabolitos, así como receptores "huérfanos" con ligando desconocido. Estos receptores actúan como factores de transcripción interaccionando con elementos de respuesta en el DNA de sus genes diana, o a través de la regulación de la actividad de otras vías de transducción de señales. Sus efectos transcripcionales están mediados por el reclutamiento de coactivadores y co-represores.

Pequeñas moléculas lipofílicas como las hormonas esteroideas y tiroideas, las formas activas de la vitamina A (los retinoides) y vitamina D, o ciertos metabolitos juegan un papel fundamental en una gran variedad de procesos biológicos entre los que se incluyen el crecimiento, la reproducción, el metabolismo o la morfogénesis. Las acciones de estas moléculas están mediadas por su interacción con receptores nucleares que actúan como factores de transcripción dependientes de ligando para activar o reprimir un gran número de genes diana (1). La denominada «superfamilia» de receptores nucleares incluye también receptores «huérfanos», sin ligando conocido. En los últimos años varios de estos receptores han sido «adoptados», habiéndose identificado sus ligandos. Entre ellos se encuentran derivados del colesterol, ciertos ácidos grasos, los ácidos biliares, leucotrienos o derivados de las prostaglandinas (2). Por tanto, y en contra de lo que ocurre con las hormonas clásicas, otros ligandos se originan intercelularmente como producto del metabolismo, lo que explica por qué su papel como reguladores de los receptores nucleares no había sido identificado previamente. El descubrimiento de los receptores «huérfanos» y «adoptados» ha llevado al concepto de la Endocrinología «reversa», en la que -a diferencia con la Endocrinología clásica en la que primero se identificaron las hormonas y sus acciones y por último sus receptores- se clonó primero el receptor nuclear por homología con los receptores de las hormonas clásicas y posteriormente se descubrieron sus acciones y ligandos. Estos receptores juegan papeles clave en el desarrollo y homeostasis y están asociados con diferentes enfermedades incluyendo la aterosclerosis, los desórdenes lipídicos, el cáncer o la diabetes, lo que los ha convertido en importantes dianas farmacológicas, existiendo un gran esfuerzo para el desarrollo de nuevos ligandos agonistas y antagonistas de receptores nucleares con potencial efecto terapéutico.

Los receptores nucleares actúan uniéndose a través del su dominio de unión a DNA a los elementos de respuesta a hormona (HREs), que son cortas secuencias de DNA formadas por palíndromes, palíndromes invertidos o repeticiones directas de las secuencia consenso AGGTCA o AGGACA espaciadas por un número variable de nucleótidos. Estos elementos están localizados en las regiones reguladoras de los genes diana y las técnicas recientes de estudio de unión de factores de transcripción a nivel de genoma completo han logrado poner de manifiesto que en su mayoría se encuentran alejados del sitio de inicio de transcripción, lo que implica la formación de un bucle en el DNA que los acerque al promotor génico (3). Excepto algunos receptores huérfanos que se unen a los HREs como monómeros, el resto de los receptores nucleares se unen al DNA en forma de dímeros; homodímeros en el caso de los receptores de esteroides y heterodímeros en el resto. En el caso de los receptores heterodiméricos, la pareja promiscua para todos ellos es el denominado receptor X de retinoides o RXR.

Los efectos transcripcionales de los receptores nucleares están mediados por el reclutamiento de coactivadores y co-represores (4). En ausencia de ligando algunos receptores nucleares pueden actuar como represores transcripcionales, debido a su asociación con co-represores que se encuentran en complejos que contienen desacetilasas de histonas y causan compactación de la cromatina y represión transcripcional. Tras la unión del ligando los receptores sufren un cambio conformacional que produce la liberación de los co-represores y permite el reclutamiento secuencial de diferentes complejos de coactivadores (5). Entre ellos se encuentran complejos remodeladores de la cromatina dependientes de ATP y complejos que contienen acetiltransferasas de histonas que causan la descompactación de la cromatina permitiendo la unión de la maquinaria basal de transcripción, así como complejos que causan el reclutamiento de la RNA polimerasa II al promotor y permiten la transcripción del gen diana. Tanto los receptores como los coactivadores y co-represores sufren diversas modificaciones post-traduccionales en respuesta a diferentes estímulos externos (fosforilación, acetilación, ubiquitinación, sumoilización etc.) que afectan a su actividad, niveles o localización subcelular, modulando así la expresión génica dependiente del receptor.

Los receptores nucleares también pueden reprimir la expresión génica de forma dependiente de ligando. En algunos casos esta represión requiere la unión del receptor a un HRE «negativo» (nHRE). Aunque las propiedades de estos elementos aún no son bien conocidas, los co-represores y desacetilasas parecen estar implicadas en la regulación negativa dependiente de ligando. Sin embargo, los receptores nucleares pueden también modular la expresión de genes que no contienen HREs a través de la interferencia con la actividad de otros factores de transcripción y otras vías de señalización. Por ejemplo, los receptores nucleares pueden reprimir la expresión de genes que contienen sitios NF-kB, AP-1 o CRE (6). Aunque no se unen directamente a estos elementos, los receptores pueden ser reclutados al gen diana a través de interacciones proteína-proteína (7). Estos mecanismos parecen jugar un papel importante en los efectos anti-inflamatorios y anti-proliferativos mediados por receptores nucleares.

Por último, los ligandos de los receptores nucleares pueden causar efectos rápidos denominados «no genómicos», independientes de transcripción, que podrían estar mediados por una fracción de receptores asociada a la membrana celular y que podrían producir la activación de kinasas o inducir la movilización de calcio provocando así diversos efectos biológicos.

Los receptores nucleares regulan la transcripción uniéndose a elementos de respuesta (HREs). Su actividad está regulada por un intercambio de corepresores (CoR) y coactivadores (CoA). Tanto los receptores como estos coreguladores son dianas de fosforilación (P) por vías de señalización iniciadas en la membrana celular y de otras modificaciones como acetilación (Ac), metilación (Me), ubiquitinación (Ub) o sumoilización (Su) que alteran su actividad. Una subpoblación de receptores localizada fuera del núcleo puede inducir efectos no-genómicos.
Referencias:
  1. Aranda, A.; Pascual, A. (2001) Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol Rev 81, 1269-1304.
  2. Benoit, G, et al. (2006) International Union of Pharmacology. LXVI. Orphan nuclear receptors. Pharmacol Rev. 58, 798-836.
  3. Lupien, M and Brown, M (2009) Cistromics of hormone-dependent cancer. Endocr Relat Cancer. 16, 381-389.
  4. Gronemeyer, H. et al. (2004). Principles for modulation of the nuclear receptor superfamiliy. Nat. Rev. Drug. Discov. 3. 950-964.
  5. Métivier R. et al. (2009) Marking time: the dynamic role of chromatin and covalent modification in transcription. Int J Biochem Cell Biol. 41, 155-163.
  6. Rosenfeld, M.G. et al. (2006) Sensors and signals: a coactivator/corepressor/epigenic code for integrating signal-dependent programs of transcriptional response. Genes Dev. 20, 1405-1428.
  7. Méndez-Pertuz, M et al. (2003) The thyroid hormone receptor antagonizes CREB-mediated transcription. EMBO J 22, 3102-3112.

Entrevista a Ana Aranda

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- En mi familia siempre se consideró muy importante la lectura y el estudio y a mí siempre me interesó todo lo que tenía que ver con la biología y la medicina. Quizás en ello me haya influido el hecho de convivir con mi abuelo materno que era médico y que mi madre, aunque no llegó a terminar la carrera por la situación convulsa del país en aquellos momentos, estudió Farmacia. Mi hija Ana es médico, así que parece haber una cadena genética de biomedicina en la familia que me encantaría que siguiese con mis nietos. Cuando era pequeña, no creo que tuviese más de 11 o 12 años recuerdo haber visto en un libro una foto de una rata normal y otra de su edad que era muy pequeña porque le habían extirpado el tiroides. En ese momento pensé que de mayor querría estudiar por qué le pasaba eso a la rata sin tiroides. Creo que el puro azar permitió que eso ocurriese.   

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Al terminar la carrera, empecé mi tesis doctoral en la Sección de Estudios Tiroideos del Instituto Gregorio Marañón del CSIC bajo la dirección de Emilio Herrera. Cuando acabé la tesis trabajé en el grupo de Gabriella Morreale donde llevé a cabo el primer estudio piloto para la detección neonatal de hipotiroidismo congénito, hasta que me fui a la Universidad de Nueva York a hacer una estancia post-doctoral trabajando sobre los receptores de hormonas tiroideas en el laboratorio de Herbert Samuels. Cuando volvía a Madrid, establecí mi propio en el grupo en el CSIC y aquí sigo, tratando de esclarecer los mecanismos celulares y moleculares por los que los receptores de hormonas tiroideas y otros receptores nucleares regulan la expresión génica y controlan procesos de proliferación y transformación celular. Creo que en general sí repetiría mi carrera investigadora, aunque posiblemente hubiera elegido haber permanecido en Nueva York durante un periodo más largo. De todas maneras es una pena no tener más vidas porque yo en otra me habría dedicado a la medicina y en otra a la evolución de los homínidos que es un tema que me apasiona. Eso aparte de mil cosas interesantes que no tienen que ver con la ciencia.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Entre otras cualidades un buen investigador tiene que ser inteligente, trabajador, tener curiosidad y paciencia y lo que es muy importante saber relacionar hechos y conocimientos diversos. Otra característica fundamental es ser capaz de liderar un grupo de personas y saber mantener un equilibrio entre la frustración y la ambición. Sin ambición científica no es posible ser un buen investigador y es necesario un cierto grado de insatisfacción que permita no conformarse con lo conseguido. Sin embargo, una frustración excesiva puede paralizar al investigador y además hacerle muy desgraciado. Por cierto, para ser un buen investigador, sobre todo en las primeras etapas, se necesita también un cierto grado de habilidad manual. Yo a los jóvenes les diría que investigar es duro y sacrificado, pero que también es divertido y produce muchas satisfacciones.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del s. XX?

R.- No es fácil contestar a esta pregunta. Como bióloga molecular creo que la resolución de la estructura del DNA y el descubrimiento del código genético han sido fundamentales para sentar las bases de la biología moderna, pero también creo que en otros campos ha habido avances fundamentales que han supuesto un giro copernicano en nuestra comprensión del Universo y me refiero específicamente a la Teoría de la Relatividad. 

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja?

R.- Cuando empecé mi carrera investigadora las distintas ramas de la Biología estaban divididas en compartimentos estancos. En estos momentos las distintas áreas han convergido de una forma insospechada y todo ello se basa en que conocemos que los genes y mecanismos básicos que están implicados en procesos aparentemente tan diferentes como el cáncer o el desarrollo son comunes. Ha sido también muy sorprendente que solamente cuatro factores de transcripción sean suficientes para convertir una célula somática es una célula madre, con la reprogramación epigenética que esto supone.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? 

R.- Falta un modelo claro de carrera profesional para los investigadores que esperemos que se defina en la inminente Ley de la Ciencia. Hay un problema fundamental y es que muchos investigadores son demasiado mayores cuando consiguen un puesto estable y pueden formar su propio grupo. Por ello se pueden malograr muchas carreras científicas. Otro problema que existe, el menos en nuestro campo, es que el sistema prácticamente obliga a que todos ellos formen grupos independientes lo que lleva a la atomización de los grupos y en muchos casos a la falta de competitividad científica con otros grupos de otros países cuya composición es más adecuada. Hay que apoyar por todos los medios a los jóvenes científicos con capacidad de liderazgo porque de ellos dependerá el futuro de la Ciencia y el bienestar social, si nuestro país quiere cambiar la economía del ladrillo por la economía basada en el conocimiento y la innovación.

Perfil de Ana Aranda

Ana Aranda es Profesora de Investigación del CSIC en el Instituto de Investigaciones Biomédicas «Alberto Sols» del que ha sido Vicedirectora y Directora. Actualmente compagina su labor investigadora con el cargo de Coordinadora Institucional del CSIC en la Comunidad de Madrid. Su laboratorio ha contribuido a comprender los mecanismos por los que el receptor de hormonas tiroideas y otros receptores nucleares interaccionan entre ellos y con otros factores de transcripción, coactivadores y corepresores para regular la expresión génica. Otra línea importante de su laboratorio ha sido el estudio de la convergencia entre estos receptores y otras vías de transducción de señales para la regulación de la proliferación, diferenciación y transformación celular. Ha demostrado recientemente que el receptor de hormonas tiroideas puede reprimir la invasividad tumoral e inhibir la formación de metastasis bloqueando la expresión de genes pro-metastásicos. Estos estudios han permitido definir al receptor de hormonas tiroideas como un supresor tumoral y constituyen un nuevo nexo de unión entre los campos de la Endocrinología y la Oncología. Ha recibido diversas distinciones entre las que destacan la co-participación en el Premio Reina Sofía de investigacion sobre «Prevención de la Subnormalidad», el Premio de la Fundación de Cencias de la Salud o el Premio Lilly de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.