Hay 45 familias de transportadores secundarios (es decir, acoplados a iones, intercambiadores o difusores facilitados) de soluto en las membranas de células humanas. Once de estas familias participan en el transporte de aminoácidos (1). Nosotros descubrimos los únicos de estos transportadores constituidos por 2 cadenas polipeptídicas (subunidad pesada y ligera) unidas por un puente disulfuro, los transportadores HAT (2). Siete HAT se expresan en células humanas, los constituidos por la subunidad pesada 4F2hc y seis subunidades ligeras (LAT1, LAT2, y+LAT1, y+LAT2, xCT o asc1) y el formado por rBAT (cadena pesada) y b0,+AT (cadena ligera). La subunidad pesada es necesaria para el tráfico del holotransportador a la membrana plasmática y la ligera es la subunidad catalítica (1). Los HAT son intercambiadores obligatorios de aminoácidos; sólo intercambian unos aminoácidos por otros. Su función se revela al cooperar junto a otros transportadores en la célula. Así el sistema de transporte b0,+ (rBAT/b0,+AT) es el principal mecanismo de reabsorción renal de cistina. Mutaciones en rBAT o b0,+AT causan cistinuria, aminoaciduria hereditaria caracterizada por la hiperexcreción de cistina y aminoácidos básicos (aa+) en orina (3-4). En el túbulo proximal renal transportadores acoplados a sodio o protones generan un gradiente de aminoácidos neutros (aa0) en el interior de las células epiteliales. El sistema b0,+ acumula cistina y aa+ disipando el gradiente intracelular de aa0, actuando así como un transportador activo. Análogamente, el sistema y+L (4F2hc/y+LAT1) es el mecanismo principal de reabsorción renal de aa+ en el dominio basolateral y sus mutaciones causan la aminoaciduria dibásica LPI (lisinuria con intolerancia a proteínas) (5). Otros HAT como 4F2hc/LAT1 y 4F2hc/xCT están sobreexpresados en tumores, señalizan proteínas clave del metabolismo (p.e. mTOR) y constituyen dianas terapéuticas (1). Son éstos algunos ejemplos para ilustrar el relevante papel de unos intercambiadores de aminoácidos de las células humanas.
Sorprendentemente, la cadena pesada 4F2hc (CD98hc) es un elemento indispensable de la función las integrinas en la adhesión celular (6). En reciprocidad, la adhesión celular podría controlar el transporte de aminoácidos a través de transportadores HAT, lo que explicaría porque la evolución ha dotado a los HAT de cadenas pesadas.
¿Cómo realizan su función los transportadores HAT? La respuesta a esta pregunta permitirá definir los mecanismos moleculares de las mutaciones de cistinuria y LPI, desarrollar inhibidores específicos y entender la relación entre adhesión celular y transporte de aminoácidos. Las bases moleculares de los mecanismos de transporte se están resolviendo desde finales del siglo pasado. En particular, dos estructuras atómicas de transportadores bacterianos han supuesto un gran avance en el transporte de aminoácidos: Gltph (7) y LeuT (8). Estos transportadores son paradigmas estructurales de los que recaptan neurotransmisores como glutamato, GABA, dopamina y serotonina de la hendidura sináptica. Sorprendentemente, el plegamiento molecular de LeuT es compartido por otras cuatro familias de transportadores, entre los que se encuentra el intercambiador de arginina/agmatina de E. coli (AdiC), paradigma estructural de las subunidades ligeras de los HAT (9) (Figura 1a). Los transportadores de estas familias sólo presentan un 10% de identidad de secuencia, pero conservan una pseudosimetría binaria interna (Figu-ra 1b): dos repeticiones relacionadas por su homología estructural pero no por su secuencia. Utilizando esta simetría, el sustrato es transportado mediante el intercambio de conformaciones entre las repeticiones, lo que redunda en la apertura alternativa del transportador a ambos lados de la membrana (Figura 1c).
Así pues, la simetría es de rango superior a la secuencia en estos transportadores. De forma figurada, esta simetría gobierna desde la reabsorción renal hasta el funcionamiento de las sinapsis implicadas en nuestras emociones. Pero hay más. La gran mayoría de los transportadores secundarios, sino todos, presentan algún tipo de simetría estructural. Esto sugiere una evolución que ha combinado dos o más antecesores con capacidad para unir los solutos que transportan. Para mí, este hecho es sin duda la mayor sorpresa en mi área de investigación.
Hemos aprendido mucho, pero todavía tenemos una gran tarea por delante para entender el transporte secundario. No tenemos para uno sólo de estos transportadores las estructuras atómicas de los distintos estados que definen su ciclo de transporte. Además, sólo conocemos la estructura atómica de dos transportadores secundarios eucariotas, los mitocondriales intercambiador ADP/ATP y UCP2. La tarea es enorme, pero la identificación de los mecanismos moleculares de los transportadores secundarios de eucariotas es hoy una empresa factible y fascinante.

Referencias:
- Bröer S, Palacín M (2011) The role of amino acid transporters in inherited and acquired diseases. Biochem J. 436:193-211
- Bertran J et al. (1992) Expression cloning of a cDNA from rabbit kidney cortex that induces a single transport system for cystine and dibasic and neutral amino acids. Proc Natl Acad Sci U S A. 89:5601-5.
- Calonge MJ et al. (1994) Cystinuria caused by mutations in rBAT, a gene involved in the transport of cystine. Nat Genet. 6:420-5.
- Feliubadaló L, et al.; International Cystinuria Consortium. (1999) Non-type I cystinuria caused by mutations in SLC7A9, encoding a subunit (bo,+AT) of rBAT. Nat Genet. 23:52-7.
- Torrents D et al., (1999) Identification of SLC7A7, encoding y+LAT-1, as the lysinuric protein intolerance gene. Nat Genet. 21:293-6.
- Feral CC et al. (2005) CD98hc (SLC3A2) mediates integrin signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 102:355-60.
- Yamashita A et al. (2005) Crystal structure of a bacterial homologue of Na+/Cl- -dependent neurotransmitter transporters. Nature 437:215-223.
- Yernool D et al. (2004) Structure of a glutamate transporter homologue from Pyrococcus horikoshii. Nature 431:811-818.
- Kowalczyk L et al..(2011) Molecular basis of substrate-induced permeation by an amino acid antiporter. Proc Natl Acad Sci U S A. 108:3935-40.