Acércate a...

La reactivación de los programas embrionarios en las patologías del adulto

La activación aberrante de procesos del desarrollo embrionario en el adulto da lugar a distintas patologías. Un ejemplo paradigmático lo constituyen los genes Snail, necesarios para la formación de numerosos tejidos embrionarios e iniciadores de la progresión tumoral hacia la metástasis y de la aparición de fibrosis y de patologías óseas.

Especial Premio Rey Jaime I.

Snail en el desarrollo embrionario:

La cresta neural y el mesodermo.

Durante el desarrollo hay multitud de tejidos cuya formación implica la migración de células desde su lugar de origen hasta su destino final. El mesodermo y la cresta neural son ejemplos muy relevantes, ya que son los precursores del sistema nervioso periférico, las células pigmentadas y el esqueleto craneofacial por un lado, y los músculos, los huesos del tronco y las extremidades y componentes de la dermis por otro (1). El mesodermo se origina en la llamada línea primitiva y la cresta neural en la parte dorsal del tubo neural tras un proceso denominado transición epitelio-meséquima (EMT) por el que las células adquieren la capacidad de moverse y migrar a través de la matriz extracelular.

El proceso de EMT está regulado por una conjunción de factores entre los que destacan los miembros de la familia Snail, factores de transcripción del tipo «dedos de zinc» (2). Las mutaciones que anulan la función de Snail son letales en estadios embrionarios tempranos pues su falta impide la migración de las células mesodérmicas desde la línea primitiva (3).

Snail en la investigación Biomédica: Progresión tumoral, fibrosis y patologías óseas.

Una vez ejercida su función, Snail debe apagarse ya que su activación aberrante da lugar a varias patologías. Este «alter ego» de Snail no implica cambios en la proteína, sino su hiperactivación o su activación en lugares que no le corresponde.

Progresión Tumoral.

El reconocimiento de la EMT como el primer paso del proceso metastásico, es decir, la delaminación de las células malignas del tumor primario, se ha cuestionado durante años. Hasta recientemente no había sido posible identificar los signos de EMT en tumores de pacientes debido a que en muchos casos es un fenómeno focal y a que las células que han sufrido la EMT son muy difíciles de distinguir de otras células presentes en el estroma tumoral. La obtención de imágenes de la masa tumoral in vivo en ratones ha permitido establecer que el tumor sufre un proceso de EMT semejante al que ocurría en los embriones para adquirir la capacidad de invadir otros tejidos y órganos (4). Se conoce que Snail1 se activa en los frentes de invasión de tumores tanto inducidos experimentalmente como en muestras obtenidas de pacientes con tumores de distintas etiologías (5), considerándose un marcador precoz de malignidad tumoral y una diana para terapias anti-invasivas y anti-metastásicas.

Fibrosis.

Snail es importante durante el desarrollo del sistema renal, pero una vez diferenciados los túbulos renales y los ductos colectores debe mantenerse silente. Este silenciamiento es importante porque su simple activación en el riñón adulto conduce a una EMT que conlleva la desaparición de los túbulos renales y el desarrollo de la fibrosis y muerte por fallo renal (6). La reaparición de Snail en estos procesos de degeneración orgánica puede interpretarse de nuevo como la reactivación de programas embrionarios en un intento de recuperación del tejido que se torna letal.

Patologías óseas.

Snail se expresa de forma normal durante el desarrollo de los huesos, donde trasmite la señal del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). La intensidad de esta señal controla la longitud de los huesos largos de tal forma que a mayor actividad antes se bloquea el crecimiento. Así, cuando una mutación en el receptor aumenta su actividad de forma descontrolada o se produce una activación aberrante de Snail aparece la acondroplasia, la forma más común de enanismo genético en humanos (7). Además, el silenciamiento de Snail incluso anula la actividad del FGFR3 mutado que genera el fenotipo acondroplásico. Por lo tanto, si fuera posible controlar la actividad de Snail podría controlarse la longitud de los huesos largos (8).

La integridad ósea en el adulto depende del balance entre la formación y la destrucción de hueso que debe mantenerse en homesotasis. Estos procesos están gobernados por células especializadas que producen hueso, los osteoblastos, y células que lo destruyen, los osteoclastos. La actividad de Snail, como en los condrocitos, es necesaria en el momento del inicio de la diferenciación de los osteoblastos que tiene lugar durante toda la vida. Si la expresión de Snail se escapa del control estricto espacio-temporal a que está sometida se generan osteoblastos inmaduros, incapaces de calcificar de la matriz ósea dando lugar a defectos de la mineralización, enfermedad conocida como osteomalacia (9).

Snail y la EMT como nodo central de múltiples procesos en la salud y la enfermedad:

Snail y la EMT se han revelado como nodos centrales en multitud de procesos fisiológicos y patológicos. Además de su papel en la generación de órganos y de su implicación en la progresión tumoral y la fibrosis, la EMT también ha propocionado una explicación para las conocidas asociaciones entre estas patologías y la inflamación y entre la progresión del cáncer y la immunosupresión. Además, también se ha relacionado a la EMT con la adquisición de propiedades de células madre, abriendo nuevos caminos para el desarrollo de terapias específicas para revertir el fenotipo mesenquimático al fenotipo epitelial, disminuir la inflamación y restaurar la inmunocompetencia (5; Fig. 1).

La EMT en el cruce de caminos de la salud y la enfermedad.
Referencias:
  1. Gilbert S. Developmental Biology. 8th Edition. 2006. Sinauer Assoc. Sunderland, MA, USA.
  2. Peinado H, Olmeda D and Cano A. Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype? Nature Rev Cancer, 2007; 7:415-428.
  3. Nieto, M. A. The Snail superfamily of zinc finger transcription factors. Nature Rev. Mol. Cell Biol., 2002; 3: 155-166.
  4. Wyckoff, J.B., Wang, Y., Lin, E.Y., Li, J.F., Goswami, S., Stanley, E.R., Segall, J.E., Pollard, J.W., and Condeelis, J. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors. Cancer Res., 2007; 67: 2649-2656.
  5. Thiery, J.P., Acloque, H., Huang, R.Y. and Nieto, M.A. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease: the remarkable plasticity of the mesenchymal state. Cell, 2009, 139: 871-890.
  6. Boutet, A., De Frutos, C.A., Maxwell., P.H., Mayol, M.J., Romero, J. and Nieto, M.A. Snail activation disrupts tissue homeostasis and induces fibrosis in the adult kidney. EMBO J., 2006; 25: 5603-5613.
  7. Horton, W.A. Recent milestones in achondroplasia research. Am J Med Genet., 2006; 140: 166-169.
  8. De Frutos, C.A., Vega, S., Manzanares, M., Flores, J.M., Huertas, H., Martinez-Frías, M.L. and Nieto M.A. Snail is a transcriptional effector of FGFR3 signaling during chondrogenesis and achondroplasias. Dev. Cell, 2007; 13: 872-883.
  9. De Frutos, C.A., Dacquin, R., Vega, S., Jurdic, P., Machuca-Gayet, I. and Nieto, M.A. Snail1 controls bone mass by regulating Runx2 and VDR expression during osteoblast differentiation. EMBO J., 2009; 28: 686-696.

Entrevista a M. Ángela Nieto

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- La verdad es que siempre me recuerdo pensando en ser científica.  

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- No tengo antecedentes familiares pero esperaba a mi padre quien me traía puntualmente el nuevo número de Investigación y Ciencia. También recuerdo especialmente a mi profesora de COU, Isabel Bauzá, quien determinó mi decisión por la Biología y el apoyo incondicional de toda mi familia. Mi madre aún está pendiente de cualquier hecho científico que aparece en la prensa y me llama de inmediato. Ella debía haber ido a la Universidad, hubiera sido una excelente investigadora, pero las circunstancias de la época no lo permitieron.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Estudié Biología en la Universidad Autónoma de Madrid y realicé mi Tesis Doctoral con Enrique Palacián en el Centro de Biología Molecular estudiando interacciones proteínas-ácidos nucleicos, donde adquirí formación bioquímica. A principios de 1988, me trasladé al Instituto de Investigaciones Biomédicas donde trabajé con Abelardo López-Rivas en muerte celular programada en células del sistema inmune, lo que me sirvió para adquirir conocimientos de Biología Celular. Con la intención de escalar en el nivel de organización biológica me trasladé al laboratorio de David Wilkinson en el National Institute for Medical Research en Londres, para estudiar cómo las células se comunican entre sí y coordinan su información para generar un individuo completo. Allí aislé genes importantes para el desarrollo del sistema nervioso en vertebrados. Justo unos meses antes de regresar a España, encontré que la expresión un gen llamado Snail mostraba las células migratorias del embrión, y decidí que desde ese momento, finales de 1992, quería estudiar cómo funcionaba. En estos 18 años, primero en Madrid y desde hace cinco años en Alicante, hemos realizado un estudio global de sus capacidades y hemos aprendido que Snail tiene dos caras, una beneficiosa en el embrión y otra perjudicial cuando se activa de forma aberrante en el adulto. Es un ejemplo paradigmático de cómo la reactivación de programas embrionarios en el adulto tiene consecuencias patológicas graves.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- En 1994, desde el Instituto Cajal describimos que los factores Snail eran fundamentales para dotar a las células de capacidad de movimiento y de migrar a lugares lejanos en el embrión. Este cambio de comportamiento celular que implica la adquisición de propiedades migratorias se denomina transición epitelio-mesénquima y es esencial para la formación de muchos tejidos y órganos cuyas células se originan lejos de su destino final. En ese momento propusimos que la activación patológica de Snail podría también estar implicada en la malignización tumoral, ya que un proceso muy similar de salida y migración celular desde el tumor primario ocurre durante el primer paso del proceso metastático. Entonces fui a visitar a Amparo Cano quien llevaba muchos años trabajando en la regulación de la adhesión en la progresión del cáncer y empezamos una colaboración muy estrecha que nos llevó a demostrar que Snail es un represor de la expresión de cadherina y un inductor de la TEM también durante progresión tumoral. Posteriormente, en nuestro grupo hemos encontrado que aunque los genes Snail también regulan la proliferación celular y la supervivencia y que aunque son cruciales para el desarrollo embrionario normal, deben permanecer apagados en el adulto. De hecho, ahora sabemos que además de su papel en la progresión tumoral, su reactivación en el adulto da lugar a otras patologías, incluyendo la fibrosis renal y enfermedades relacionadas con el crecimiento y la mineralización de los huesos, como la acondroplasia (la forma más común de enanismo en humanos) y la osteomalacia, respectivamente. Nuestro reto continúa siendo como hasta ahora intentar «avanzar en los campos del conocimiento» como decía la contraportada de Investigación y Ciencia que leía de pequeña. Continuamos estudiando Snail en la salud y la enfermedad, su relación con otros genes semejantes e intentando encontrar reactivos que puedan bloquear su función.  

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Entre las características necesarias, yo pondría dos por encima de todo: dedicación y pasión. Este trabajo es muy demandante en tiempo y energía pero también produce grandes satisfacciones y un sentimiento de libertad muy gratificante. Por otra parte, los científicos en general también tenemos un sentimiento de conciencia social importante, que es muy claro para los que tenemos la suerte de trabajar en Biomedicina. También quería destacar la importancia de la movilidad; hay que moverse al sitio donde mejor se puedan desarrollar nuestras capacidades. Además, hay que trabajar para que las mujeres no tiren la toalla, que tengan la complicidad de sus parejas y el apoyo de la sociedad para que conciliar sea lo normal. Por último, para todos, sobreponerse al desaliento y de disfrutar de la vida. 

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- La Ley de la Ciencia del año 1986 supuso un impulso sin precedentes para la investigación en España. Gracias a ella han surgido varias generaciones de científicos que han logrado poner a nuestro país en el mapa internacional de la ciencia y la tecnología. Por otra parte, en los últimos años habíamos visto un incremento muy notable en la financiación que ha contribuido a consolidar grupos y proyectos en Universidades e institutos de investigación. La crisis económica ha venido a paralizarlo todo y los científicos estamos doblemente preocupados. En primer lugar, porque un parón en Ciencia significa un retroceso. En segundo lugar, porque sentimos cómo vuelve de forma desmesurada la discusión de la investigación básica frente a la aplicada con el consiguiente temor del descuido de lo que llamamos básica. Además, se utiliza la palabra innovación como algo mágico y panacea para resolver todos nuestros problemas. En este punto me gustaría recordar a Cajal una vez más cuando decía que de donde surge el conocimiento brotan de inmediato las aplicaciones. Ahora que se cumple el decimo aniversario de la secuenciación del Genoma Humano, conviene también reflexionar sobre las palabras de Francis Collins en Nature recordando la primera ley de la Tecnología: siempre se sobreestima el impacto a corto plazo y se subestima aquel a largo plazo. Convendría por tanto recordar a nuestros dirigentes políticos que no descuiden la financiación en investigación básica y que no basen sus objetivos en éxitos a corto plazo. Hablamos de Ciencia y Progreso, del bienestar de las generaciones futuras.

Perfil de M. Ángela Nieto

Angela Nieto se doctoró por la Universidad Autónoma de Madrid en 1987 y tras una estancia en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-UAM), se trasladó al National Institute for Medical Research, en Londres. En 1993 regresó a España al Instituto Cajal (CSIC) de Madrid y en 2004 se trasladó con su grupo al Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH) en Alicante donde es Profesora de Investigación y directora de la Unidad de Neurobiología del Desarrollo. Su principal contribución ha sido el aislamiento y caracterización de la familia génica Snail, mostrando su papel en la formación de tejidos embrionarios y cómo su reactivación en el adulto da lugar a distintas patologías, incluyendo la progresión del cáncer, la fibrosis y defectos en el crecimiento y la mineralización de los huesos. Es miembro de EMBO, de la Academia Europea y de varios comités científicos y editoriales internacionales. Ha recibido los Premios de las Fundaciones Carmen y Severo Ochoa (2004), Francisco Cobos (2005) y Alberto Sols (2006) y el Premio Rey Jaime I (2009).