Durante el desarrollo embrionario animal una única célula, el zigoto, se divide y diversifica para generar células en número y variedad necesarios para la formación del nuevo organismo. Este proceso se produce de una manera progresiva y exquisitamente ordenada en el tiempo y en el espacio, aumentando de manera continua la complejidad del embrión. Hay dos procesos fundamentales implicados en la generación de esta complejidad que ocurren de manera simultánea e interactiva: la regionalización del embrión y la diversificación de sus linajes celulares. La agrupación de los distintos tipos celulares generados en su correcta disposición espacial dentro de órganos y tejidos consigue la generación estereotipada de individuos viables y funcionales propios de cada especie.
El estudio de las bases moleculares de los procesos de regionalización y diversificación de linajes embrionarios en metazoos ha puesto de manifiesto la existencia de unos cuantos cientos de factores de transcripción que se expresan de manera específica de región o linaje celular, estableciendo un código que define características celulares, mediante la regulación de subgrupos de genes específicos. La regulación cruzada entre estos factores de transcripción y su respuesta al entorno señalizador percibido por la célula ayudan a establecer y estabilizar los patrones de regionalización y diversificación de linajes. De esta manera hay una coordinación continua entre los procesos de señalización que establecen las distintas regiones, su disposición y tamaño y la ejecución de programas de expresión génica específicos.
Entre los factores de transcripción de expresión regional durante la embriogénesis destacan los genes Hox, una subfamilia de factores de transcripción homeodominio expresados de manera segmental a lo largo de varios ejes durante el desarrollo embrionario (Lewis, 1978). En vertebrados superiores existen 39 genes Hox organizados en 4 complejos genéticos (Figura). La regulación de la expresión de los genes Hox es uno de los ejemplos más bellos de cómo la regulación del genoma se traduce en un proceso de morfogénesis embrionaria. La expresión segmental de los tránscritos de los genes Hox a lo largo del eje anteroposterior del embrión es colinear con la posición de cada gen en el complejo genético (Kmita, 2003). La ordenación espacial del complejo se traduce por tanto en la regulación de propiedades que se ordenan de manera similar a lo largo de los ejes embrionarios. El resultado final es un código de factores de transcripción Hox típico de cada segmento embrionario. Así, cada segmento vertebral del tronco de los vertebrados expresa una combinación única de genes Hox. La mutación del código Hox en varios modelos animales induce el fenómeno denominado homeosis, consistente en la transformación de un segmento embrionario en la apariencia de otro distinto (Lewis, 1994; Lawrence, 1994). En el caso de vertebrados, alteraciones del código Hox conducen a transformaciones entre los distintos segmentos vertebrales: cervicales, torácicos, lumbares, y sus estructuras asociadas (Iimura, 2009). Estos estudios y otros muchos en diversos organismos han llevado a concluir que los genes Hox especifican «identidad segmental», es decir, son capaces de modificar la morfogénesis de un segmento de manera que, aunque sigue generando los mismos tipos celulares, su morfogénesis es distinta, generando estructuras con morfología típica de otros segmentos.
Los estudios sobre la regulación y función del complejo Hox le valieron a Edward Lewis el premio Nobel de 1995, sin embargo, hoy estamos aún lejos de entender cómo la acción de un conjunto de factores de transcripción determina «identidad» de segmentos serialmente equivalentes. El problema no es sencillo, ya que se trata de explicar cómo unidades segmentales, todas ellas compuestas en origen por el mismo número y diversidad de células, al ordenarse para formar las estructuras diferenciadas, adoptan formas distintas de manera reproducible en todos los individuos de la especie. En otras palabras, la receta básica para generar un segmento es la misma: los mismos ingredientes (tipos celulares) en las mismas cantidades y proporciones iniciales, sin embargo, cada segmento es preparado por cocineros diferentes (código Hox), resultando en productos finales diferentes. El problema planteado es de orden superior al entendimiento de la regulación génica a nivel de cada célula, ya que depende de la estructuración coordinada de diversos tipos celulares para generar una forma precisa, implicando necesariamente la participación de fenómenos de comunicación y adhesión celular. El problema es un reto para la biología moderna, ya que no se trata de identificar moléculas específicas de segmento con efectos cualitativos sobre la morfogénesis, sino de caracterizar cómo los factores de transcripción Hox modulan en cada segmento cambios sutiles las propiedades celulares. El abordaje de este reto pasa necesariamente por una transformación metodológica desde el estudio de propiedades cualitativas de células y tejidos hacia la descripción cuantitativa de sus propiedades biológicas. De igual manera, será necesario avanzar en las aproximaciones de biología de sistemas, lo que permitirá modelar la morfogénesis de sistemas celulares complejos y su respuesta a la variación de diferentes parámetros cuantitativos.
Referencias:
- Alberts B JA, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P Molecular Biology of the Cell, 2002, 4th edn. New York: Garland Science.
- Kmita M, Duboule D. Organizing axes in time and space; 25 years of colinear tinkering. 2003 Science 301:331-3
- Lawrence PA, Morata G. Homeobox genes: their function in Drosophila segmentation and pattern formation. Cell 1994 78:181-9
- Lewis EB. A gene complex controlling segmentation in Drosophila. 1978 Nature, 276:565-70.
- Lewis EB. Homeosis: the first 100 years. 1994 Trends Genet. 10:341-3
- Iimura T, Denans N, Pourquié O. Establishment of Hox vertebral identities in the embryonic spine precursors. 2009 Curr Top Dev Biol. 88:201-34