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La orquestación del desarrollo embrionario: de la regulación del genoma a la morfogénesis

El análisis genético-molecular del desarrollo embrionario ha permitido caracterizar cómo se genera diversidad espacial y celular en el embrión, mediante la ejecución de programas de transcripción específicos de posición y linaje. Estamos sin embargo lejos de entender la generación de formas precisas de manera reproducible entre individuos y entre estructuras seriadas del mismo individuo.

Durante el desarrollo embrionario animal una única célula, el zigoto, se divide y diversifica para generar células en número y variedad necesarios para la formación del nuevo organismo. Este proceso se produce de una manera progresiva y exquisitamente ordenada en el tiempo y en el espacio, aumentando de manera continua la complejidad del embrión. Hay dos procesos fundamentales implicados en la generación de esta complejidad que ocurren de manera simultánea e interactiva: la regionalización del embrión y la diversificación de sus linajes celulares. La agrupación de los distintos tipos celulares generados en su correcta disposición espacial dentro de órganos y tejidos consigue la generación estereotipada de individuos viables y funcionales propios de cada especie.

El estudio de las bases moleculares de los procesos de regionalización y diversificación de linajes embrionarios en metazoos ha puesto de manifiesto la existencia de unos cuantos cientos de factores de transcripción que se expresan de manera específica de región o linaje celular, estableciendo un código que define características celulares, mediante la regulación de subgrupos de genes específicos. La regulación cruzada entre estos factores de transcripción y su respuesta al entorno señalizador percibido por la célula ayudan a establecer y estabilizar los patrones de regionalización y diversificación de linajes. De esta manera hay una coordinación continua entre los procesos de señalización que establecen las distintas regiones, su disposición y tamaño y la ejecución de programas de expresión génica específicos.

Entre los factores de transcripción de expresión regional durante la embriogénesis destacan los genes Hox, una subfamilia de factores de transcripción homeodominio expresados de manera segmental a lo largo de varios ejes durante el desarrollo embrionario (Lewis, 1978). En vertebrados superiores existen 39 genes Hox organizados en 4 complejos genéticos (Figura). La regulación de la expresión de los genes Hox es uno de los ejemplos más bellos de cómo la regulación del genoma se traduce en un proceso de morfogénesis embrionaria. La expresión segmental de los tránscritos de los genes Hox a lo largo del eje anteroposterior del embrión es colinear con la posición de cada gen en el complejo genético (Kmita, 2003). La ordenación espacial del complejo se traduce por tanto en la regulación de propiedades que se ordenan de manera similar a lo largo de los ejes embrionarios. El resultado final es un código de factores de transcripción Hox típico de cada segmento embrionario. Así, cada segmento vertebral del tronco de los vertebrados expresa una combinación única de genes Hox. La mutación del código Hox en varios modelos animales induce el fenómeno denominado homeosis, consistente en la transformación de un segmento embrionario en la apariencia de otro distinto (Lewis, 1994; Lawrence, 1994). En el caso de vertebrados, alteraciones del código Hox conducen a transformaciones entre los distintos segmentos vertebrales: cervicales, torácicos, lumbares, y sus estructuras asociadas (Iimura, 2009). Estos estudios y otros muchos en diversos organismos han llevado a concluir que los genes Hox especifican «identidad segmental», es decir, son capaces de modificar la morfogénesis de un segmento de manera que, aunque sigue generando los mismos tipos celulares, su morfogénesis es distinta, generando estructuras con morfología típica de otros segmentos.

Los estudios sobre la regulación y función del complejo Hox le valieron a Edward Lewis el premio Nobel de 1995, sin embargo, hoy estamos aún lejos de entender cómo la acción de un conjunto de factores de transcripción determina «identidad» de segmentos serialmente equivalentes. El problema no es sencillo, ya que se trata de explicar cómo unidades segmentales, todas ellas compuestas en origen por el mismo número y diversidad de células, al ordenarse para formar las estructuras diferenciadas, adoptan formas distintas de manera reproducible en todos los individuos de la especie. En otras palabras, la receta básica para generar un segmento es la misma: los mismos ingredientes (tipos celulares) en las mismas cantidades y proporciones iniciales, sin embargo, cada segmento es preparado por cocineros diferentes (código Hox), resultando en productos finales diferentes. El problema planteado es de orden superior al entendimiento de la regulación génica a nivel de cada célula, ya que depende de la estructuración coordinada de diversos tipos celulares para generar una forma precisa, implicando necesariamente la participación de fenómenos de comunicación y adhesión celular. El problema es un reto para la biología moderna, ya que no se trata de identificar moléculas específicas de segmento con efectos cualitativos sobre la morfogénesis, sino de caracterizar cómo los factores de transcripción Hox modulan en cada segmento cambios sutiles las propiedades celulares. El abordaje de este reto pasa necesariamente por una transformación metodológica desde el estudio de propiedades cualitativas de células y tejidos hacia la descripción cuantitativa de sus propiedades biológicas. De igual manera, será necesario avanzar en las aproximaciones de biología de sistemas, lo que permitirá modelar la morfogénesis de sistemas celulares complejos y su respuesta a la variación de diferentes parámetros cuantitativos.

Colinearidad entre los complejos HOX y su expresión (Modificado de Alberts et al.).
Referencias:
  1. Alberts B JA, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P Molecular Biology of the Cell, 2002, 4th edn. New York: Garland Science.
  2. Kmita M, Duboule D. Organizing axes in time and space; 25 years of colinear tinkering. 2003 Science 301:331-3
  3. Lawrence PA, Morata G. Homeobox genes: their function in Drosophila segmentation and pattern formation. Cell 1994 78:181-9
  4. Lewis EB. A gene complex controlling segmentation in Drosophila. 1978 Nature, 276:565-70.
  5. Lewis EB. Homeosis: the first 100 years. 1994 Trends Genet. 10:341-3
  6. Iimura T, Denans N, Pourquié O. Establishment of Hox vertebral identities in the embryonic spine precursors. 2009 Curr Top Dev Biol. 88:201-34

Entrevista a Miguel Torres

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Desde que tengo recuerdo de haber querido hacer «algo» en la vida, mis deseos han estado siempre relacionados con el estudio de la naturaleza. Se puede decir que desde los primeros años ya quería ser «biólogo», y no recuerdo ninguna fase en que pensase ser algo diferente. Durante el bachillerato, con el paso de la niñez a la juventud, ese interés se fue dirigiendo hacia la genética molecular y es en esta etapa cuando identifico claramente el deseo de convertirme en «científico». En mi paso por la Universidad Complutense como estudiante de Biología se despierta mi interés por el desarrollo embrionario. Recuerdo muy nítidamente el día en que, cursando segundo de carrera, la proferora de genética Alicia de la Peña explicó en clase el concepto de Compartimento, descubierto por Ginés Morata, Pedro Ripoll y Antonio García Bellido en la mosca de la fruta. Creo que ese fue un día clave en el desarrollo de mi vocación y de alguna manera sigue marcando hoy las cuestiones fundamentales que mueven mi interés científico.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel? 

R.- Creo que la persona que más ha influido en mis hábitos científicos ha sido Lucas Sánchez, mi director de tesis. Lucas nunca ha sido un hombre de dar consejos, sin embargo, sí pude aprender de su ejemplo varias de las actitudes que han marcado mi forma de actuar en el laboratorio. Quizás el ejemplo más importante que recibí de él y nunca he abandonado, es su disponibilidad total para los estudiantes. Recuerdo bien cómo la puerta del despacho de Lucas siempre estaba abierta y él siempre dispuesto a dedicar cuantas horas fueran necesarias a la discusión de mis más peregrinas e ingenuas inquietudes científicas, lo cual podía llevarnos a horas de largas disquisiciones sobre los mil y un modelos posibles de determinación sexual de la mosca del vinagre. Lejos de ser improductivas, creo que aquellas largas sesiones de mareo mental fueron esenciales para aprender a modelar mi aproximación intelectual a los problemas científicos y sobre todo para valorar la creatividad intelectual como motor de la actividad científica. Por encima de todo esas sesiones eran además apasionantemente divertidas, aportando algo que para mí es esencial: pasarlo bien haciendo ciencia. Hoy en día la puerta de mi despacho está siempre abierta a estudiantes, postdocs y colegas, y disfruto dedicando el tiempo que sea necesario a discutir de la manera más creativa posible. Sigue siendo divertido y tremendamente estimulante.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- El kit de cualidades básico para cualquier persona que se dedique a la actividad científica debería incluir al menos rigor experimental e intelectual, capacidad autocrítica, tenacidad y resistencia al desánimo. Sin embargo hay otros aspectos más sutiles que creo esenciales para que la actividad científica se convierta en contribuciones relevantes y de calidad. Uno de ellos, en mi opinión, es que la motivación principal del científico descanse más en el interés personal por el conocimiento y su aplicación que en el reconocimiento social o profesional. Otra característica importante, relacionada con la anterior, es la capacidad para pensar de manera independiente, aportando nuevos conceptos a la resolución de problemas científicos. Para ello es fundamental abordar la actividad científica desde una reflexión personal a la vez profunda e ingenua y perseguir con tenacidad ideas innovadoras aunque no encajen en las tendencias predominantes. 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.-Durante el desarrollo embrionario las células adquieren «identidades» tisulares y regionales que las dirigen a ejecutar diversos programas de proliferación y diferenciación de manera específica de posición y en coordinación con las células de su entorno. El resultado final es la generación estereotipada de individuos viables y funcionales propios de cada especie. Mi línea de investigación ha evolucionado de intentar entender cómo la expresión regionalizada de factores de transcripción durante el desarrollo embrionario establece el código de identidad típico de cada órgano, tejido y región embrionaria a intentar comprender cómo el comportamiento celular regulado por estos factores de transcripción contribuye a la formación y regeneración de órganos. Esta transición supone estudiar los problemas de biología del desarrollo a un nivel muy diferente y extraordinariamente complejo ya que, por un lado, necesitamos conocer el detalle de los procesos regulados a nivel de cada célula individual y por otro, interpretar cómo el comportamiento individual de cada célula se integra colectivamente para la construcción o regeneración de un órgano. En estos momentos nuestros esfuerzos se centran en identificar qué procesos celulares están implicados en la conexión de la identidad celular impuesta intrínsecamente por los factores de transcripción, y la percepción por parte de la célula de la identidad de su entorno. El entendimiento de estos procesos es fundamental para comprender la formación y regeneración de órganos con su tamaño, forma y arquitectura adecuados.

P.- ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Creo que nos esperan tiempos apasionantes y seguramente muchos descubrimientos anti-intuitivos. Existen dos tendencias que nos permitirán avanzar en el futuro; por un lado, gracias al avance de las técnicas de microscopía, modificación genética y genes reportadores, se progresará en la capacidad de analizar funciones celulares a nivel de la célula indvidual y con observación de los fenómenos en tiempo real en el tejido vivo. En otras palabras, seremos capaces de ver en vivo y en directo, qué hace una célula en su entorno normal y cómo se altera su comportamiento cuando modificamos los parámetros que definen su identidad. En el otro extremo del espectro de los niveles de análisis, la biología de sistemas complejos y el modelado informático permitirá explorar cómo las propiedades de las células individuales contribuyen a la formación o regeneración de un órgano. Es muy probable, además, que muchos de los procesos descritos durante el desarrollo embrionario sean de aplicación al entendimiento de la homeostasis de tejidos adultos y de cómo ésta se altera en procesos patológicos.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- De los que he tenido la suerte de vivir durante mi vida profesional, el avance que más me ha impresionado ha sido el descubrimiento de la gran plasticidad de las células somáticas en vertebrados superiores y la posibilidad de modularla experimentalmente. Creo que la posibilidad de generar individuos completos a partir de la reprogramación de una célula somática adulta, no sólo tiene un potencial de aplicación médica muy interesante, sino que descubre un mundo mecanístico por explorar, que puede aportar muchas claves para entender la regulación global del genoma y su relevancia en el desarrollo de enfermedades que afectan a la homeostasis de los tejidos, como el cáncer o las enfermedades degenerativas.

Perfil de Miguel Torres

Miguel Torres nace en Madrid (1963), estudia Biología en la UCM y se doctora en Bioquímica y Biología Molecular en la UAM (1991). Durante su tesis doctoral identificó las bases moleculares de la señal de determinación sexual en Drosophila. Durante su estancia postdoctoral en el Max Planck (Göttingen, Alemania), descubrió funciones esenciales de los factores de transcripción de la familia Pax durante el desarrollo embrionario del ratón. Como investigador independiente en el CNB-CSIC (Madrid) realiza aportaciones al entendimiento de la regionalización del embrión por factores homeodominio y al estudio de la conservación y función de vías de muerte celular embrionaria. En 2007 se traslada al Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) donde asume la dirección el Departamento de Biología del Desarrollo Cardiovascular y desde 2009 la Dirección Adjunta del CNIC. Sus investigaciones recientes han aportado el descubrimiento de la compartimentalización de masas mesenquimales en el embrión de vertebrados y el descubrimiento de las funciones angiogénicas de los linajes hematopoyéticos durante embriogénesis.