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La importancia de las proteínas fosfatasas en la lucha contra la enfermedad.

La actividad de muchas moléculas señalizadoras implicadas en procesos celulares, cuya desregulación conduce a situaciones patológicas, se controla por la fosforilación mediada por la acción conjunta de quinasas y fosfatasas. Aunque tradicionalmente se ha priorizado el papel de las primeras, aquí se discuten algunos avances que también dan protagonismo a las fosfatasas.

Uno de los mecanismos más comunes que asegura el correcto funcionamiento de células, órganos y organismos se basa en la coordinación de dos tipos de proteínas, las quinasas y las fosfatasas. Estas proteínas controlan la fosforilación reversible y, en muchos casos, la actividad de una gran variedad de moléculas implicadas en las vías de señalización celular, que se podrían considerar como una “red compleja de autopistas” conexionadas entre sí que permiten una regulación altamente dinámica y eficaz de los procesos celulares. En este contexto, se sabe que el 2-4% de los genes de un genoma eucariótico típico codifica proteínas quinasas o fosfatasas, lo que da una idea de que los procesos de (des)fosforilación son mecanismos ancestrales, universales y cruciales para la regulación de procesos fisiopatológicos. Consecuentemente, en muchas enfermedades humanas existe un desequilibrio entre la fosforilación y desfosforilación de moléculas señalizadoras, debido a modificaciones anómalas de la expresión y/o la actividad de quinasas y/o fosfatasas, colocando, de este modo, a estos dos tipos de enzimas en posiciones muy atractivas para el desarrollo de fármacos para dichas patologías. A pesar de ello, aunque durante las últimas décadas se han aprobado por la FDA diversos inhibidores de proteínas quinasas, principalmente para el tratamiento de tumores, nuestra comprensión de los mecanismos moleculares de acción de las fosfatasas y su aplicabilidad como dianas terapéuticas es mucho más escasa [1]. De hecho, durante mucho tiempo, el estudio de estas proteínas ha sido estigmatizado por diferentes motivos, incluyendo: su diversidad evolutiva, que originó mecanismos reguladores muy variados; la alta conservación de los sitios activos dentro de las diferentes familias de fosfatasas, que limitan la selectividad de posibles fármacos dirigidos contra ellos; así como, la dificultad para asignar sustratos a fosfatasas específicas [1].

En los últimos años, se ha renovado el interés por las fosfatasas como dianas terapéuticas, fundamentalmente gracias a la disponibilidad de métodos y enfoques más novedosos y creativos para resolver los desafíos específicos de esta investigación [2]. En esta línea, un hito importante ha sido la reclasificación del fosfatoma humano y la inclusión de sus sustratos en la base de datos de desfosforilación humana DEPOD, lo que ha permitido disponer de nuevos hallazgos cruciales para entender las interconexiones entre las fosfatasas y sus sustratos [3]. Así, en las últimas décadas hemos podido comprender más detalladamente los mecanismos de regulación de las fosfatasas, de su activación y del reconocimiento de sustratos específicos gracias, por una parte, al desarrollo de estudios estructurales y mecanicistas basados en técnicas clásicas y, por otra parte, a la adaptación de diferentes metodologías, como la espectrometría de masas o la biotinilación dependiente de la proximidad, que han permitido generar interactomas de fosfatasas [4,5]. De este modo, estas enzimas han ido recuperando la relevancia que les corresponde para entender el desarrollo y progresión de enfermedades como el cáncer, la diabetes, o las enfermedades cardiovasculares e inflamatorias, entre otras.

En concreto, en cuanto al papel de las fosfatasas en cáncer, numerosas evidencias demuestran que la expresión y/o actividad anómala de muchas de estas proteínas constituye un importante factor de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad. Tradicionalmente se ha venido considerando que, dado que estas proteínas contrarrestan la acción de quinasas, muchas de las cuales funcionan como oncogenes, las fosfatasas son supresores tumorales. Sin embargo, a medida que se han ido identificando las funciones de estas proteínas, se ha visto que algunas fosfatasas funcionan como oncogenes e, incluso, otras ejercen una función dual, actuando como supresores tumorales u oncogenes, dependiendo del contexto celular. Por ejemplo, este es el caso de la fosfatasa DUSP1/MKP1, el miembro más estudiado y conocido de una familia de proteínas cuya misión principal es desfosforilar y, por tanto, inactivar a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), esenciales en procesos directamente involucrados con el desarrollo y progresión tumoral [6]. Estos datos han estimulado la investigación del papel diferencial de esta fosfatasa en diversos contextos tumorales, llegando a la conclusión de que la expresión, localización y/o actividad aberrante de DUSP1/MKP1 afecta a un gran número de procesos celulares implicados en el cáncer, incluyendo la proliferación, supervivencia, apoptosis, transformación, inflamación, angiogénesis y metástasis [7].

Todos estos hallazgos son extrapolables a otras fosfatasas de la misma o distintas familias y nos dan idea de la relevancia del estudio del papel de este grupo de proteínas, individual y coordinadamente con las quinasas correspondientes, para identificar las bases moleculares de muchas patologías, incluido el cáncer, con el fin de evaluar el potencial de estas moléculas como dianas para el desarrollo de terapias. Aunque queda mucho camino por recorrer, el resurgimiento de la investigación en el campo de las fosfatasas sin duda contribuirá a la consecución de uno de los grandes retos de salud, que es la medicina personalizada, basada en el conocimiento del trasfondo molecular de una determinada enfermedad en un único paciente.

Referencias:
  1. Mullard A. (2018) Phosphatases start shedding their stigma of undruggability. Nat Rev Drug Discov 17: 847–849.
  2. Fahs S, Lujan P, Köhn M. (2016) Approaches to Study Phosphatases. ACS Chem Biol 11: 2944-2961.
  3. Damle NP, Köhn M. (2019) The human DEPhOsphorylation Database DEPOD: 2019 update. Database (Oxford) 2019:baz133.
  4. Lyons SP, Jenkins NP, Nasa I, Choy MS, Adamo ME, Page R, Peti W, Moorhead GB, Kettenbach AN. (2018) A Quantitative Chemical Proteomic Strategy for Profiling Phosphoprotein Phosphatases from Yeast to Humans. Mol Cell Proteomics 17: 2448-2461.
  5. Gingras A-C, Abe KT, Raught B. (2019) Getting to know the neighborhood: using proximity-dependent biotinylation to characterize protein complexes and map organelles. Curr Opin Chem Biol 48: 44-54.
  6. Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. (2007) MAP kinase signalling pathways in cancer. Oncogene 26: 3279-90.
  7. Keyse SM (2008) Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs) and cancer. Cancer Metastasis Rev 27: 253-61.

Perfil de Marina Lasa Benito

Marina Lasa Benito se licenció (1989) y doctoró (1994) en Farmacia por la UAH. Realizó cuatro estancias post-doctorales (Universitá di Padova, MRC e IC de Londres, e IIBM (1995-2005)), tras lo que obtuvo un contrato Ramón y Cajal (2005-10), estableciendo su grupo de investigación en el Dpto. Bioquímica-UAM, donde es Profesora Titular. Su atracción por los mecanismos moleculares implicados en procesos fisiopatológicos y sus hallazgos acerca del papel de las MAPK y la fosfatasa DUSP1 en contextos inflamatorios (Mol Cell Biol, 2000; Mol Cell Biol, 2001; Mol Cell Biol, 2002) despertaron su interés sobre el papel de esta interconexión en el desarrollo y progresión del cáncer. Su grupo ha demostrado en distintos modelos tumorales que la interconexión DUSP1/MAPK controla la apoptosis celular (Mol Endo, 2008: Mol Endo, 2010; Mol Oncol, 2014), media los efectos antitumorales del fitoestrógeno resveratrol (Food Chem Toxicol, 2019) y regula la metástasis tumoral (Cancers, 2021).