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La formación del ojo, un órgano clave para relacionarnos con nuestro entorno

El ojo es una estructura bilateral con un desarrollo embrional muy temprano. El primordio ocular adquiere su complejidad final gracias a una serie de movimientos morfogenéticos y a la interacción entre distintos tejidos, coordinados por programas genéticos específicos, en su gran mayoría conservados evolutivamente. Mutaciones en genes que controlan este programa causan malformaciones congénitas del desarrollo ocular como la microftalmia, la anoftalmia o el coloboma.

Casi todos los seres vivos son capaces de captar información lumínica y están dotados de estructuras para ello. El ojo de los vertebrados representa una elaboración sofisticada de estas estructuras. Su formación durante la embriogénesis depende de la interacción entre distintos tejidos: ectodérmico, mesodérmico y neural. La retina, compuesta por un epitelio pigmentado (RPE) y una retina neural, es el componente neural del ojo. Su formación empieza muy tempranamente con la especificación de un grupo de células en la placa neural anterior, conocido como campo morfogenético del ojo. La especificación de estas células está muy íntimamente ligada a la de los precursores del telencéfalo y del hipotálamo, con los cuales la retina comparte algunos genes reguladores.

Una serie de movimientos morfogenéticos característicos permitirán la formación de las vesículas ópticas, los primeros esbozos oculares morfológicamente distinguibles. Sucesivamente, el plegamiento de la vesícula sobre sí misma llevará a la formación de la copa óptica, que a su vez sufre un proceso de especificación progresiva, resultante en la formación de regiones morfológica y funcionalmente distintas. La parte proximal de la copa óptica dará lugar al tallo/nervio óptico, mientras que de la parte más distal se originarán la retina neural y el epitelio pigmentado (RPE). Dentro de la retina neural, el neuroepitelio indiferenciado dará lugar a una estructura laminada compuesta por una clase de células gliales, la glia de Muller, y seis tipos de neuronas distintas: las células ganglionares de la retina (RGCs), responsables de transmitir la información lumínica al cerebro, dos tipos de fotorreceptores, conos y bastones, responsables de captar la información visual, y tres tipos de interneuronas que modulan la información entre fotorreceptores y RGCs.

Estudios moleculares han demostrado que todos estos procesos están regulados por un grupo relativamente restringido de moléculas reguladoras, evolutivamente conservadas, que actúan de forma reiterada, generando, sin embargo, resultados diferentes en distintas células y en distintos momentos. Estas moléculas reguladoras comprenden distintos factores de transcripción, que se regulan entre ellos, y cuya expresión está a su vez controlada por la actividad de vías de señalización morfogenéticas capaces de organizar la respuesta coordinada de grupos celulares. Así algunos de los factores responsables de la formación del campo morfogenético del ojo, como por ejemplo Rx, Pax6, Hes1, Otx2, Lhx2 o Six3, son sucesivamente requeridos para especificar los distintos componentes de la retina neural o del RPE. Por ejemplo, sabemos que el gen Otx2 es indispensable para la especificación del campo morfogenético del ojo y su actividad es sucesivamente necesaria para especificar el RPE. En su ausencia el RPE asume características típicas de la retina neural, impidiendo la correcta formación de la copa óptica (Figura 1). Más tarde, Otx2 empieza la cascada molecular que lleva a la formación de los fotorreceptores. Además, sabemos que distintos niveles de expresión de un mismo gen son también un instrumento eficaz para especificar distintos destinos celulares. Este mecanismo se puede ejemplificar analizando la función del gen Six3, un factor de transcripción muy conservado a lo largo de la escala filogenética. La inactivación de este gen en ratones ha demostrado su función clave en la formación de las estructuras anteriores del cerebro, incluido el ojo. Estudios en peces han permitido sucesivamente demostrar que Six3, aunque necesario para la formación de todas las estructuras anteriores, es requerido a niveles más elevados para determinar las estructuras telencefálicas, mientras que niveles menores de su actividad son suficientes para determinar la formación de la retina neural.

Los mencionados arriba son sólo algunos de los mecanismos que controlan la especificación de los distintos componentes oculares. Ya se han identificado un número considerable de genes que participan en las redes génicas necesarias para su formación, aunque la información es todavía incompleta. Además estudios aislados o masivos del control de la transcripción de los genes conocidos están permitiendo establecer la relación funcional entre los distintos genes, construyendo lo que conocemos como «developmental gene regulatory networks». Más importante aún es que la identificación de estas redes ha permitido identificar las causas moleculares de algunos trastornos congénitos del desarrollo ocular como son la anoftalmia, la microftalmia o el coloboma, caracterizado por la permanencia de una fisura óptica abierta. Estas malformaciones congénitas afectan al 0.173% de los recién nacidos en países desarrollados y son causa de pérdida de visión. Ejemplos claros son la identificación de PAX6, PAX2, SIX3, SOX2, CHX10 como los genes responsables de la Aniridia, el Coloboma, la Holoprosoencefalia de tipo 2, o la microftalmia, respectivamente. A éstos se pueden añadir otros ejemplos de genes candidatos, como SIX6, que ha sido asociado a la anoftalmia o la microftalmia con anomalías en la pituitaria, VAX2, posible responsable de colobomas aislados, o el gen BMP7, cuya actividad es fundamental para la formación del disco óptico.

Representación esquemática de los efectos del la inactivación de los genes Otx en la formación del epitelio pigmentario.
Referencias:
  1. Bovolenta P. Marco-Ferreres, R and Conte I. (2010) Retinal development: Embryology and early patterning. In: Darlene A. Dartt, editor. Encyclopedia of the Eye, Vol 2. Oxford: Academic Press; p.69-75
  2. Conte I. and Bovolenta P. (2007) Comprehensive characterization of the cis-regulatory code responsible for the spatio-temporal expression of olSix3.2 in the developing medaka forebrain. Genome Biol. 8: R137, 1-17.
  3. Lachke S.A. and Maas R.L. (2010) Building the developmental oculome: systems biology in vertebrate eye development. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med., 2, 305-23.
  4. Martínez-Morales J.R., Rodrigo I., and Bovolenta P. (2004) Eye development: a view from the pigmented epithelium. BioEssays 26, 766-777.
  5. Morcillo J., Martinez-Morales, J.R, Trousse, F., Fermin Y., Sowden J. and Bovolenta P. (2006). Proper patterning of the optic fissure requires the sequential activity of Bmp7 and Shh. Development 133, 3179-3190.

Entrevista a Paola Bovolenta

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- «Vocación» tiene algo de implicación religiosa, yo diría más bien interés o inclinación, aunque precisamente no lo sé. Parece que a los diez años pedí un microscopio de regalo y lo conseguí, uno de juguete. Todavía está en casa de mis padres con unas muestras que preparé siguiendo las instrucciones que venían con él. No sé si esto es significativo. Más bien creo que mi interés se fue definiendo y arraigando con el tiempo. Primero los estudios de biología en la Universidad de Florencia, el paso por mi primer laboratorio, en la Facultad de Farmacología de esta universidad, donde realicé mis primeros experimentos de la mano de otra estudiante interna, Maria Grazia, con unos pocos años de experiencia. Me di cuenta de que hacer investigación requería mucha dedicación, pero me dejé ilusionar. 

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial? 

R.- Al principio, seguramente mi madre, bióloga también. Recuerdo que cuando mis hermanos y yo empezamos a ser independientes admitió que investigar había sido su pasión, frustrada por la lamentable situación de la universidad italiana en los años de la posguerra. Después, seguramente mi directora de tesis, Carol A. Mason, en la New York University School of Medicine. Yo llegaba a Estados Unidos recién licenciada, con poca experiencia de laboratorio, preparación casi nula en Neurobiología y además teniendo que comunicarme en un idioma que sin duda no dominaba. Carol me ayudó en todo, y siempre con gran paciencia y buen humor. Su puerta siempre estaba y sigue estando abierta. Para mí sigue siendo un referente de buen hacer, no sólo por el tipo de investigación que hace, sino por cómo lo hace y cómo se relaciona con sus colegas. Creo que es una persona con una gran inteligencia emocional y disponibilidad para con el prójimo. De ella aprendí que la ciencia, al fin y al cabo, es una maratón que requiere constancia, dedicación, entrenamiento, fuerza de superación, si se quiere llegar al final. También considero que es un ejemplo de cómo se puede llegar a hacer buena ciencia sin ser competitivo, ni renunciar a tener otros intereses. No creo tener sus cualidades, pero siempre me he esforzado por dejar mi puerta abierta y estar disponible para la gente del laboratorio y para mis colegas. Esto para mí es muy importante.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Estudié Biología en la facultad de Farmacología de la Universidad de Florencia y posteriormente me trasladé a Estados Unidos, donde empecé a trabajar en el desarrollo del sistema nervioso. Desde entonces no lo he dejado. Durante mi tesis doctoral estudié el desarrollo de las células astrogliales y empecé a interesarme por los mecanismos que controlan la guía axonal, utilizando el sistema visual como modelo. Guía axonal y especificación celular también han sido el tema de mi trabajo posdoctoral en la Columbia University, otra época muy importante, en la cual aprendí muchísimo. Tras mi estancia en los Estados Unidos me incorporé al Instituto Cajal, CSIC, donde inicialmente trabajé en el grupo dirigido por Manuel Nieto-Sampedro, analizando el papel de los proteoglicanos en la inhibición del crecimiento axonal durante la regeneración del sistema nervioso central. Me fui un año a Milán al DIBIT, donde me acerqué más a la Biología Molecular, y de vuelta al Instituto Cajal a mediados de los noventa, empecé mi grupo de investigación independiente, centrado en los mecanismos celulares y moleculares que controlan la especificación del sistema nervioso de vertebrados. En el Instituto Cajal he desarrollado gran parte de mi carrera, creciendo profesionalmente. Muy recientemente nuestro laboratorio se ha trasladado al Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Esto es un nuevo reto, que confiamos nos lleve a madurar aún más como grupo y aprovechar las distintas interacciones que ofrece un centro multidisciplinario como el CBMSO. ¿Si repetiría todo esto? Seguramente sí, aunque confío en que ahora lo sabría aprovechar mucho mejor. 

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Creo que lo importante es tener curiosidad y saber definir el problema que uno quiere abordar. Después, también son importantes la dedicación, la constancia y la intuición. Cada vez más, investigar implica trabajar en equipo y, cuando investigar se convierte en dirigir un laboratorio, también es muy importante saber relacionarse con los demás, transferir pasión y motivar a quien tienes al lado. 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- En líneas generales nuestro laboratorio trata de entender los mecanismos celulares y moleculares que controlan el desarrollo del sistema nervioso central. Utilizamos como modelo principalmente la retina, ya que su relativa simplicidad ha permitido avanzar mucho en nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso se forma y está organizado. Creo que sigue siendo uno de los modelos de mayor utilidad para entender el desarrollo del sistema nervioso y también sus procesos degenerativos, que todavía son unos grandes desconocidos. De hecho, parte de nuestro trabajo se centra también en entender los mecanismos que subyacen en la degeneración de los fotorreceptores, que caracteriza enfermedades tan debilitantes como la retinitis pigmentosa. Es muy posible que haya pautas comunes entre los procesos neurodegenerativos. Por lo tanto, lo que aprendemos en retina tal vez pueda ayudar a entender otras enfermedades similares. Encontrar soluciones para patologías como la Retinitis Pigmentosa, la Enfermedad de Alzheimer, la Demencia Senil o el Parkinson, sólo por citar algunas de estas enfermedades, es uno de los grandes retos de la Biomedicina actual.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R-. Durante el siglo XX han tenido lugar muchos avances experimentales y técnicos. Tal vez en Biomedicina el descubrimiento de la estructura en doble hélice del DNA haya representado el mayor salto cuantitativo. Esto ha sentado las bases de la Biología Molecular y abierto después el campo de la Genómica y de la Medicina Molecular.

Perfil de Paola Bovolenta

Paola Bovolenta (Venecia, 1957) es Profesor de Investigación en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC, Madrid, y miembro del CIBER de Enfermedades Raras. Actualmente coordina el Área de Biología y Biomedicina del CSIC y participa en distintos comités científicos y editoriales internacionales.

Estudió Biología en la Universidad de Florencia (Italia) y se doctoró por la New York University School of Medicine, (NY, USA) en 1986. Tras una estancia posdoctoral en la Columbia University College of P&S (NY, USA), se trasladó al Instituto Cajal, CSIC, Madrid. Ha trabajado en el Istituto San Raffaele de Milano y en la Ecole Normale Supérieure de Paris. Desde el 1996, dirige su propio grupo de investigación dedicado al estudio de los mecanismos moleculares que controlan el desarrollo temprano del sistema nervioso de vertebrados, enfocado particularmente en el desarrollo del ojo y sus conexiones. Su trabajo ha contribuido significativamente a identificar los mecanismos que regulan la especificación de la retina neural y el epitelio pigmentado y a definir un nuevo papel para los morfogenos en guía axonal. En el aspecto traslacional su investigación trata de entender defectos congénitos asociados al desarrollo ocular tales como microftalmia, anoftalmia y coloboma, así como los mecanismos que subyacen en los procesos neurodegenerativos que caracterizan las distrofias hereditarias de retina.