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La búsqueda de genes implicados en las enfermedades comunes

La investigación de los genes que son responsables de las enfermedades mendelianas ha tenido un gran éxito en las últimas décadas. El gran reto actual de la Genética es la búsqueda del componente genético de la enfermedad común, que son enfermedades complejas con un componente multigénico y un componente ambiental. Los estudios de asociación con polimorfismos simples que cubren todo el genoma están representando un cambio de paradigma y permitiéndonos encontrar muchos de estos genes, lo que a medio plazo posibilitará una clasificación más racional de las enfermedades y está permitiendo ya encontrar nuevas vías que ayudan a entenderlas, así como el descubrimiento de biomarcadores para predecir la respuesta a los fármacos.

El estudio de los genes involucrados en enfermedades de trasmisión mendeliana ha tenido un gran éxito en los últimos años. La mayoría de los genes responsables de las mismas han sido descubiertos mediante estudios de ligamiento en familias informativas, utilizando marcadores genéticos con mucha variabilidad entre los individuos, y muy frecuentes en todo el genoma, denominados microsatélites. Esto está permitiendo una mayor eficacia en el diagnóstico y un consejo genético adecuado. Estamos más limitados en las enfermedades mendelianas genéticamente muy heterogéneas, pero sobre todo es una necesidad la catalogación del significado clínico de las variaciones, ya que en bastantes ocasiones no sabemos la patogenicidad de las mutaciones que encontramos, lo que esperamos mejorar con el desarrollo del Human Variome Project (1), un esfuerzo internacional coordinado de gran envergadura.

Pero el gran reto de la genética está en el análisis del componente genético de la enfermedad común, que son enfermedades complejas con un componente multigénico y un componente ambiental. La idea de que enfermedades comunes deben corresponderse con variantes comunes motivó una ilusión sin precedentes para la búsqueda de estos genes (2, 3), incrementada por el descubrimiento de las variaciones nucleotídicas simples (SNPs) (en un número superior a diez millones) y su catalogación a través del proyecto internacional HapMap (4).

Los clásicos estudios de ligamiento son ineficaces para estudiar los genes de enfermedades complejas y son más eficaces los estudios de asociación, esto es coger un grupo de individuos con la enfermedad en cuestión y otro grupo de personas libre de la misma y analizar en ellos un conjunto de SNPs.

Los estudios de asociación se pueden hacer seleccionando SNPs en genes candidatos, o bien, analizando cientos de miles de SNPs de todo el genoma (GWAS, genome wide association study). Ambas aproximaciones son complementarias, pero las segundas están teniendo un éxito particular porque no exigen ideas predefinidas sobre la causa de la enfermedad.

Estos estudios de asociación han mejorado notablemente desde que sabemos que definir bien el fenotipo es esencial, que los aspectos genético-poblacionales son importantes y, sobre todo, que es importante realizar correcciones estadísticas apropiadas para evitar falsos positivos. La existencia de centros de genotipado en muchos países (en España, el Centro Nacional de Genotipado -www.cegen.es-) ha facilitado a los científicos el acceso a este tipo de estudios y mejorado la calidad de los mismos.
En general el número de controles y afectos que hace falta es alto, dependiendo de la complejidad y definición del fenotipo, y hacen falta consorcios nacionales e internacionales muy coordinados para que este tipo de estudios tenga éxito.

Desde hace pocos años, y gracias a todo lo anteriormente explicado, se están encontrando SNPs y con ellos genes o regiones génicas asociados a muchas enfermedades comunes de todo tipo. De momento, sólo se ha conseguido explicar una pequeña parte del componente genético, y no pueden ser utilizadas para predecir el riesgo de una enfermedad común en un individuo, pero en algunos casos ya permitirían orientar políticas sanitarias, y en casi todos los casos, están permitiendo encontrar nuevos genes y rutas, lo que nos está posibilitando entenderlas mejor -en algunos casos como en la esquizofrenia supone un importante cambio en el paradigma de la enfermedad (5) – y en el futuro próximo nos permitirá subclasificarlas mejor, y tratarlas mejor, pues la farmacogenética (esto es el desarrollo de test de ADN que nos permitan valorar la respuesta a un fármaco) está siendo uno de los campos más directamente beneficiado.

Demostración de la asociación de un SNP (rs2456449) y con él una región en el cromosoma 8q24.21 mediante un GWAS asociado a la leucemia linfocítica crónica (Crowther-Swanepoel D et al. Nat Genet 42:132-136 (2010).
Referencias:
  1. Cotton R et al. Genetics: The Human Variome Project Science. 322:861-862(2008)
  2. Reich DE & Lander ES. On the allelic spectrum of human disease. Trends Genet 17: 502-510 (2001)
  3. Wang W et al. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns. Nat Rev Genet 6: 109-118 (2005).
  4. International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome. Nature. 2005;437:1299-320.

Entrevista a Angel Carracedo

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- De joven ya me apasionaba la Genética, pero en la carrera de Medicina no tuve la oportunidad de ver apenas nada de Genética (un desastre que aun sigue siendo ocurriendo en la mayoría de la Facultades de Medicina españolas) . Gracias a una serie de personas y en especial al Profesor Concheiro (un gran patólogo forense) pude retomar mi ilusión y cumplir mi sueño.  

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Un consejo de mi abuela que en un libro escribió: Mira la estrella y trata de alcanzarla: no importa la distancia.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Hice Medicina en Santiago y con una beca de FPI y una ayuda de la Fundación Barrié me fui a Upsala donde me formé en Genética clínica y en técnicas de separación bioquímica. A mi vuelta me incorporé al Instituto de Medicina Legal de Santiago, que dirijo en la actualidad, para desarrollar el área de Genética forense. La producción científica del grupo que pronto se situó entre las más altas del mundo en el área atrajo al Instituto casos judiciales importantes de varios países lo que le dio mucha resonancia. Posteriormente contribuí a organizar la Genética clínica en Galicia lo que culminó con la creación de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica y de investigar en genética forense y de poblaciones pasamos a trabajar en Genética aplicada a la clínica. Actualmente trabajamos en el estudio del componente genético de enfermedades complejas, particularmente enfermedades neuropsiquiátricas y cáncer y en farmacogenética. Trabajo mucho en organismos reguladores (EMEA, organismos reguladores forenses de ADN) porque  me parece muy importante una traslación adecuada de la investigación a la clínica.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Una buena base y creatividad pero sobre todo trabajo y constancia. Les diría la frase que me dijo a mí mi abuela, que tengan una ilusión y que luchen por ella. 

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Siempre fui muy disperso y trabajo en muchas líneas aplicadas de la genética, desde genética de poblaciones, forense, enfermedades mendelianas y ahora el componente genético de la enfermedad compleja, pero tengo la suerte de tener un grupo maravilloso de excelentes profesionales y mejores personas que, a pesar del trabajo de rutina que tienen (somos un grupo muy aplicado) sacan siempre tiempo para la investigación. En Genética forense el gran reto es la estadística e interpretación, particularmente de mezclas a partir de muy poca cantidad de ADN. En Genética de enfermedades mendelianas el conocimiento del significado funcional de la variación y el desarrollo del Human Variome Project. Pero la gran revolución en Medicina vendrá de la mano del conocimiento del componente genético de la enfermedad común y de la farmacogenómica.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Queda un camino largo por recorrer. Se ha mejorado mucho en los últimos años y una carrera investigadora es ahora posible pero todavía la inversión en investigación en España está lejos de los países más avanzados y hay que cambiar bastantes cosas. Pero el consejo a la gente joven es que a pesar de las dificultades merece la pena y que hoy en todo caso hacer carrera investigadora es más posible que antes, pero siempre será una profesión muy vocacional y que requiere mucho esfuerzo y sacrificio.

Perfil de Angel Carracedo

Angel Carracedo es Catedrático de Medicina Legal de la Universidad de Santiago y dirige el Instituto de Medicina Legal de la USC y la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (SRRGAS), compaginando la labor docente y asistencial con la investigación. El grupo que dirige trabaja en Genética aplicada a la resolución de problemas judiciales (Instituto de Medicina Legal de la USC) y la asistencia clínica (Fundación Genómica) y posee una dilatada trayectoria investigadora en genética forense (donde está entre los grupos de mayor producción científica a nivel mundial), genética de poblaciones y actualmente en la búsqueda del componente genético de las enfermedad mendeliana y de la enfermedad compleja (particularmente cáncer y enfermedades psiquiátricas), donde han encontrado nuevos genes involucrados en cáncer colorrectal, leucemias, autismo o esquizofrenia, trabajo que se ha visto facilitado por la creación del Centro Nacional de Genotipado (uno de cuyos nodos dirige). Angel Carracedo realiza también un trabajo importante en organismos reguladores (EMEA, DNA Commission ISFG y organismos reguladores de ADN forense de varios países), y en sociedades científicas.