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Jesús Prieto: Conocer el hígado para curarlo

Conocer los mecanismos de la fisiopatología hepática para identificar nuevas estrategias terapéuticas con las que tratar pacientes en la clínica. Del paciente al laboratorio y vuelta al paciente, la esencia de la Medicina Traslacional es la obsesión diaria de Jesús Prieto, un médico astuto, gran profesor y curioso y entusiasta investigador.
Por Carmen Berasain Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) - Universidad de Navarra cberasain@unav.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2015.03.1

Especial Premio Nacional de Investigación en Medicina «Gregorio Marañón» 2014.

El Premio Nacional de Investigación en Medicina «Gregorio Marañón» concedido por el Ministerio de Economía y Competitividad en su última edición 2014 ha sido otorgado al Dr. Jesús Prieto Valtueña por «su balance entre actividad investigadora, clínica y docente y, especialmente por su contribución a la terapia génica en enfermedades hepáticas y en cáncer, en la que destaca tanto por su actividad investigadora como por la transferencia a la práctica clínica».

Jesús Prieto es catedrático de Medicina de la Universidad de Navarra y hasta su jubilación en 2014 compaginó su labor docente, asistencial e investigadora con los cargos de Director Científico del Departamento de Medicina Interna de la Clínica Universidad de Navarra y del Área de Hepatología y Terapia Génica del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). Con anterioridad y durante largos años desempeñó los cargos de Director del Departamento de Medicina Interna y Director de la Unidad de Hepatología.

Con la perspectiva de su actividad asistencial en el Departamento de Medicina Interna decidió dedicar su inquietud investigadora a la Hepatología. Con el objetivo último de dar respuesta terapéutica a los problemas de sus pacientes en la clínica, no tuvo reparo en proponer e impulsar proyectos de investigación básica innovadores que han permitido aportar conocimientos fundamentales en la biología del hígado y en la comprensión de la enfermedad. Su afán de curar y su afán de conocer unidos a su audacia le han permitido afrontar sin miedo retos científicos y económicos y ser un pionero en el impulso de proyectos de investigación traslacional, en la utilización clínica de nuevas estrategias terapéuticas incluida la terapia génica y en la creación de centros de investigación biomédica en España como el CIMA de la Universidad de Navarra.

Dotado de un gran carisma y entusiasmo y una enorme capacidad de integrar y relacionar conocimientos, fue capaz de aglutinar y dirigir un grupo multidisciplinar de investigadores, entre los cuales tengo la suerte de encontrarme, con los que prácticamente a diario ha diseñado y discutido experimentos y ha disfrutado y «sufrido» con los resultados. A todos ellos según sus propias palabras «debe este galardón».

Sus aportaciones científicas han impactado de forma significativa en muy diferentes áreas de la hepatología y son el resultado del análisis de las muestras de los pacientes, de la utilización de múltiples e innovadores modelos animales y de las técnicas más actuales de biología molecular y celular, dando lugar a más de 300 publicaciones en revistas del más alto nivel internacional, más de 15 patentes y varios ensayos clínicos. Con el objeto de identificar moléculas marcadoras de evolución y/o dianas terapéuticas, numerosos proyectos han ido encaminados a estudiar las alteraciones moleculares asociadas a la progresión de la enfermedad hepática crónica, desde la hepatitis al cáncer de hígado o hepatocarcinoma (HCC) pasando por la fibrosis y la cirrosis. Algunos resultados obtenidos incluyen la identificación, en sus primeros años de investigación, del papel de la citoquina TGFbeta en el desarrollo de la fibrosis hepática (1). La identificación de las alteraciones patogénicas del intercambiador de aniones AE2 en la cirrosis biliar primaria (CBP), una enfermedad colestásica crónica y progresiva caracterizada por la destrucción inmune de los conductos biliares intrahepáticos (2). El descubrimiento del factor de crecimiento anfirregulina (AR) como molécula hepatoprotectora y regeneradora endógena implicada en el proceso de hepatocarcinogénesis (3). La demostración de la relevancia de la desdiferenciación hepatocelular en la pérdida de función hepática que caracteriza a la enfermedad crónica del hígado (4). En relación con este punto, la demostración también del valor terapéutico de la restitución de factores hepato-específicos como el IGF1, cuya expresión se pierde en la progresión de la enfermedad (5). La caracterización de la capacidad reguladora del metabolismo y hepatoprotectora de la citoquina cardiotrofina (CT1) (6), (7) y del factor de crecimiento FGF15 (8) ambos con posibles aplicaciones en la cirugía de trasplante. El estudio de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta y la resistencia al tratamiento con interferón en los pacientes afectados por hepatitis C y la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas más efectivas (9). El desarrollo de diferentes y novedosas herramientas de terapia génica con múltiples aplicaciones (10). La aplicación pionera en clínica de la terapia génica tanto para la inmunoterapia del HCC (11) como para el prometedor tratamiento de enfermedades metabólicas hepáticas hereditarias como es el caso de la porfiria (FP7-Health-2010-261506).

En su empeño por conocer y curar Jesús sigue incansable aportando nuevas ideas y entregado con entusiasmo a la búsqueda de fondos para la financiación de estos y otros nuevos proyectos. La ciencia de excelencia, la capacidad innovadora y la búsqueda continua de nuevas y eficaces soluciones terapéuticas para sus pacientes han hecho a Jesús Prieto merecedor de este galardón. Los que le conocemos reconocemos en él a un gran médico, profesor, e investigador empeñado en aprender para curar.

Jesús Prieto y la investigación traslacional en Hepatología.
Referencias:
  1. Castilla A, Prieto J, Fausto N. Transforming growth factors beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy. N. Engl. J. Med. 1991;324:933-940.
  2. Prieto J, Qian C, García N, Díez J, Medina JF. Abnormal expression of anion exchanger genes in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 1993;105:572-578.
  3. Berasain C, García-Trevijano ER, Castillo J, Erroba E, Lee DC, Prieto J, et al. Amphiregulin: an early trigger of liver regeneration in mice. Gastroenterology. 2005;128:424-432.
  4. Elizalde M, Urtasun R, Azkona M, Latasa MU, Goñi S, Garcia-Irigoyen O, et al. Splicing regulator SLU7 is essential for maintaining liver homeostasis. J. Clin. Invest. 2014;124:2909-2920.
  5. Conchillo M, de Knegt RJ, Payeras M, Quiroga J, Sangro B, Herrero J-I, et al. Insulin-like growth factor I (IGF-I) replacement therapy increases albumin concentration in liver cirrhosis: results of a pilot randomized controlled clinical trial. J. Hepatol. 2005;43:630-636.
  6. Moreno-Aliaga MJ, Pérez-Echarri N, Marcos-Gómez B, Larequi E, Gil-Bea FJ, Viollet B, et al. Cardiotrophin-1 is a key regulator of glucose and lipid metabolism. Cell Metabolism. 2011;14:242-253.
  7. Iñiguez M, Berasain C, Martinez-Ansó E, Bustos M, Fortes P, Pennica D, et al. Cardiotrophin-1 defends the liver against ischemia-reperfusion injury and mediates the protective effect of ischemic preconditioning. J. Exp. Med. 2006;203:2809-2815.
  8. Uriarte I, Fernández-Barrena MG, Monte MJ, Latasa MU, Chang HCY, Carotti S, et al. Identification of fibroblast growth factor 15 as a novel mediator of liver regeneration and its application in the prevention of post-resection liver failure in mice. Gut. 2013;62:899-910.
  9. Larrea E, Riezu-Boj J-I, Aldabe R, Guembe L, Echeverria I, Balasiddaiah A, et al. Dysregulation of interferon regulatory factors impairs the expression of immunostimulatory molecules in hepatitis C virus genotype 1-infected hepatocytes. Gut. 2014;63:665-673.
  10. Bunuales M, Garcia-Aragoncillo E, Casado R, Quetglas JI, Hervás-Stubbs S, Bortolanza S, et al. Evaluation of monocytes as carriers for armed oncolytic adenoviruses in murine and Syrian hamster models of cancer. Human Gene Therapy. 2012;23:1258-1268.
  11. Sangro B, Mazzolini G, Ruiz J, Herraiz M, Quiroga J, Herrero I, et al. Phase I trial of intratumoral injection of an adenovirus encoding interleukin-12 for advanced digestive tumors. J. Clin. Oncol. 2004;22:1389-1397.
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Entrevista a Carmen Berasain

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- La verdad es que no soy consciente de cuando surgió, pero siempre me han gustado las ciencias y he sentido curiosidad por entender cómo funciona la vida. Mi decisión de estudiar Biología fue firme, a pesar de que a mis padres les hubiera gustado que estudiara algo «más práctico y fácil de encontrar trabajo» como Químicas. La realidad es que creo que soy una afortunada, porque a pesar de los obstáculos para poder llevar adelante los proyectos de investigación, disfruto con mi trabajo, no dejo de asombrarme cada día con la complejidad de la biología y es gratificante el poder seguir constantemente aprendiendo.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Estudié Biología en la Universidad de Navarra (UN) y tras finalizar la carrera un catedrático de Genética me propuso realizar un curso de Especialista en Mejora Genética Animal en el INIA en Madrid. Finalizado el curso se me plantearon dos alternativas: 1) marcharme a Edimburgo para realizar la tesis doctoral sobre Mejora Genética, o 2) entrar en el emergente departamento de Medicina Interna de la UN dirigido por el Dr. Jesús Prieto para realizar la tesis bajo la dirección del Dr. Francisco Borrás. Opté por esta segunda opción. ¿Fue la mejor? En aquel momento así lo consideré y mi vida es hoy lo que es gracias a ella. No me arrepiento.

Durante mi tesis desarrollé un kit de diagnóstico para la hepatitis C que fue patentado y se llegó a comercializar. Tras defender la tesis y promovida por Jesús Prieto realicé una corta estancia en el laboratorio del Dr. Marcos Rojkind en el Albert Einstein Institute de Nueva York familiarizándome con las técnicas de estudio de la fibrosis hepática. Ya en 1995 con mi primer hijo recién nacido me trasladé a París para realizar una estancia postdoctoral de 2 años en el laboratorio del Dr. Christian Brèchot en la Facultad de Medicina del Hospital Necker Enfants Malades. Allí adquirí experiencia en técnicas de biología molecular y en el ciclo celular, caracterizando el papel oncogénico de una proteína de fusión generada tras la integración del genoma del virus de la hepatitis B en el gen de la ciclina A. A mi regreso me reincorporé en el departamento de Medicina Interna, amplié mi familia con la llegada de los gemelos e inicié diferentes proyectos de investigación encaminados a la caracterización molecular de las enfermedades hepáticas crónicas con especial interés en el proceso de transformación neoplásica o hepatocarcinogénesis, el proceso de desdiferenciación de los hepatocitos y la capacidad de regeneración del hígado. Desde la creación del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) dirijo un laboratorio en la División de Hepatología donde trabajo en estrecha colaboración con el grupo del Dr. Matías Ávila. He dirigido 6 tesis doctorales y nuestro trabajo ha dado lugar a más de 60 publicaciones en revistas de alto impacto y a 6 solicitudes de patente. Desde 2011 soy Catedrático de Bioquímica y soy profesora responsable de la asignatura obligatoria Patología Molecular que se imparte en el tercer curso del grado de Bioquímica.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- En realidad pueden ser muchas y no siempre se dan todas o en la misma proporción.
Ilusión y vocación: es un trabajo exigente y competitivo que requiere mucha dedicación, concentración y energía que son difíciles de invertir si no se va a disfrutar con el trabajo. Los resultados positivos son pocos y tienes que creer en lo que haces y tener afán por descubrir para poder superar constantemente las desilusiones, los contratiempos y los resultados negativos.

Rigor y honestidad: es fundamental ser capaz de aceptar los resultados tal y como son aunque sean negativos o contrarios a tus hipótesis. Hay que estar preparado para ver tu trabajo publicado por otros y para aceptar los resultados de los demás. Hay que ser muy crítico con uno mismo, ser exquisito en los controles y reconocer los errores.

Curiosidad y apertura de pensamiento: hay que indagar siempre. Cuando salen bien las cosas para entender cómo funcionan y consolidar conceptos. Cuando no salen para intentar corregirlas o establecer nuevas hipótesis. No hay que conformarse nunca, siempre hay algo más que aprender y no hay que ofuscarse. Hay que estudiar, estudiar y estudiar. Otros han podido encontrar ya las respuestas, o te pueden dar luz, incluso desde campos o con tecnologías ajenas a tu especialidad.

Capacidad de observación e intuición: muchos de los grandes científicos lo son por su gran capacidad para reconocer los indicios. Separar lo grande, lo evidente y ser capaz de deducir lo intangible.
Tesón y paciencia: esperar, repetir, replantear, confirmar… son verbos de cada día en nuestro trabajo. La investigación es una carrera de fondo y con obstáculos. De poquitos a poquitos y a largo plazo: planteamiento de las hipótesis, puesta a punto de las técnicas, planificación de los experimentos, interpretación de los datos, confirmación de los resultados… los descubrimientos se hacen esperar y hay que validarlos.

Capacidad de planificación: es verdad que muchos resultados surgen por casualidad o de forma inesperada, pero cuando planteas un experimento tienes que tener en cuenta todas las variables, establecer todos los controles necesarios y además optimizar gastos, tiempo y esfuerzo.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Es un gran compromiso dar consejos, pero si te gusta adelante. ¿Qué hay fácil en la vida? Intenta superarte cada día y ser el mejor en lo que haces. Lo que está claro es que siempre vas a tener tema para investigar. Sólo una cosa, quizás no lo puedas hacer dónde te hubiera gustado. Para investigar es fundamental el dinero y por desgracia nuestro país no se caracteriza por priorizar la inversión en investigación.  

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Nuestra investigación se centra en el área de la hepatología. El hígado es un órgano altamente diferenciado y especializado que realiza funciones vitales como son el mantenimiento del metabolismo de la glucosa y de las grasas, la detoxificación de xenobióticos, la síntesis de proteínas séricas, etc. Numerosos factores, como las infecciones virales, el excesivo consumo de alcohol o de fármacos o la obesidad (la gran epidemia de nuestros siglo), inducen la muerte de los hepatocitos y la consecuente pérdida de función del hígado. En un primer momento los hepatocitos remanentes son capaces de regenerar para recuperar la función perdida, pero si los insultos persisten se produce un daño crónico, los hepatocitos muertos son sustituidos por tejido fibroso se desarrolla cirrosis y se produce la transformación maligna desarrollándose los hepatocarcinomas (HCC). Nuestro grupo ha demostrado que durante el daño crónico los hepatocitos que no mueren sufren un proceso de des-diferenciación que participa en la pérdida de función. En nuestro último trabajo hemos demostrado que la proteína SLU7, conocida por su función como factor de splicing es fundamental para el mantenimiento del fenotipo diferenciado y funcional del hígado y su expresión se encuentra disminuida en la cirrosis y el HCC. En la actualidad estamos profundizando en el conocimiento de la función de SLU7 en el hígado y las patologías asociadas, así como en los mecanismos que regulan su expresión. También estamos estudiando cuales podrían ser las consecuencias de la manipulación de la expresión de SLU7 en el desarrollo de diferentes patologías. Nuestros trabajos también han demostrado que el factor de crecimiento anfirregulina (AR) se induce en el hígado dañado para protegerlo e inducir la regeneración, pero que la expresión sostenida de AR durante el daño crónico participa en el desarrollo de la fibrosis y el HCC. Continuamos caracterizando el papel de la AR en la fisiopatología hepática y en concreto su papel en las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad.  

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Es uno de los problemas que se te plantean cuando tienes que orientar a un alumno o a un conocido que quiere hacer investigación. El inicio está claro: primero haz la tesis y después haz una estancia postdoctoral en el extranjero. A partir de aquí empiezan los problemas. ¿Todo esto para qué? ¿Cuál es el siguiente paso? ¿A qué plazas puede optar un investigador en nuestro país? ¿Puede continuar realizando su trabajo? ¿Cuál puede ser su meta profesional?

La realidad es que en la situación actual nuestros doctores, cuya formación es reconocida internacionalmente, se ven forzados a permanecer en el extranjero en estancias postdoctorales «permanentes».

En mi opinión esta situación es el resultado no sólo de la coyuntura de crisis económica actual, sino también de la propia idiosincrasia de nuestro país.

A mi juicio uno de los problemas que limita la carrera investigadora en nuestro país es la endogamia y el funcionariado de nuestras Universidades. En la mayoría de los casos las plazas no se ganan por méritos sino por metros. Cuanto más cerca has estado del jefe de departamento más probabilidades tienes de sacar la plaza. Además, muchos profesores universitarios han olvidado que junto a la transmisión de conocimiento y formación de profesionales, la Universidad se debe a la investigación académica para generar conocimiento e innovación, imprescindibles para asegurar una docencia de calidad y la creación de riqueza.

Por otro lado y como es evidente la investigación de calidad requiere mucho dinero y nuestros gobiernos no se caracterizan por priorizar la financiación de la investigación. Desde la Administración Pública ésta debería abordarse como un asunto de estado que no puede ser fruto de la improvisación, debe plantearse a largo plazo, debe proporcionar estabilidad y además debe facilitar y favorecer la inversión privada tanto del sector industrial como de la sociedad en general.

De hecho otro problema en nuestro país es que no existe una consideración o reconocimiento social de la investigación. No se sabe qué hacemos y para qué lo hacemos y lo que es peor no se considera que lo que hacemos sea necesario. Conocimiento, innovación y desarrollo no se asocian a productividad y riqueza. En otros países en los que la ciencia se considera generadora de bien social, existe una implicación importante de la sociedad en general en su financiación.

Perfil de Carmen Berasain

Carmen Berasain se licenció en Ciencias Biológicas en la Universidad de Navarra (UN) (1988), donde se doctoró en Ciencias (1993) con Premio Extraordinario, desarrollando bajo la dirección del Dr. Borrás, técnicas innovadoras para el diagnóstico de la hepatitis C. Tras una breve estancia con el Dr. Rojkind en el Albert Einstein Institute (Nueva York), realizó una estancia postdoctoral (1995-1997) en el laboratorio del Dr. Brèchot en la facultad de Medicina del Hospital Necker (París), trabajando sobre ciclo celular y virus de la hepatitis B. Desde 2001 es jefa de grupo en la División de Hepatología y Terapia Génica del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la UN. Su trabajo se centra en la caracterización de los mecanismos moleculares implicados en el proceso de hepatocarcinogénesis. En 2009-2010 realizó una estancia sabática con el Dr. Spector en Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York). Desde 2011 es Catedrático de Bioquímica de la UN y profesora de Patología Molecular en el grado de Bioquímica. Ha dirigido 6 tesis doctorales y es autora de más de 60 artículos en revistas internacionales y de 6 patentes. Es Editor Asociado de Liver International, revista oficial de la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado.