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Epigenética: entre la estabilidad del genotipo y la plasticidad del fenotipo

La Epigenética, antaño considerada poco más que una colección de extraños fenómenos fuera del alcance explicativo de la Genética, ha progresado hasta convertirse en un campo de estudio maduro y extremadamente activo. Sus hallazgos llevan a la conclusión de que las células se han dotado de complejos mecanismos para modificar su cromatina y garantizar la estabilidad de sus estados de diferenciación, sin renunciar por ello a una notable plasticidad.

Cada ser humano está formado por unos diez billones de células. Todas ellas proceden de un único óvulo fecundado y son genéticamente idénticas, pero durante el desarrollo embrionario se han diversificado en más de 200 clases celulares distintas. Esta diferenciación desde una célula totipotente es el resultado de la expresión, a partir de un mismo repertorio génico nuclear, de un subconjunto de genes que es específico para cada tipo celular y determinará su función en el organismo. La estabilidad de los tejidos, su crecimiento controlado y su eventual renovación dependerán de que cada célula diferenciada sea capaz de recordar su identidad y de transmitirla correctamente a sus células hijas, todo ello sin cambios en la secuencia de ADN. De los mecanismos responsables de este fenómeno y otros similares se ocupa el campo de estudio que se ha dado en llamar Epigenética.

La Epigenética surgió a mediados del siglo pasado en un esfuerzo por comprender fenómenos que aparentemente no obedecían principios genéticos conocidos. Así, los estudios sobre la denominada variegación por efecto posicional en Drosophila llevaron a la conclusión de que cambios en la localización cromosómica de un gen, sin afectar a su secuencia, pueden determinar si éste se expresará o no. Otro ejemplo enigmático es la impronta genómica, que ha evolucionado de forma independiente en animales y plantas y da lugar a que en algunos genes se silencie la copia paterna (o la materna, en otros casos). Un fenómeno similar, aunque a mayor escala, causa el silenciamiento aleatorio de uno de los dos cromosomas X durante el desarrollo embrionario en hembras de mamífero, para asegurar así un mismo nivel de expresión génica en ambos sexos.

Sabemos ahora que la causa molecular de éstos y otros fenómenos epigenéticos reside en modificaciones químicas del ADN y de las proteínas llamadas histonas, estrechamente unidas a él para formar la cromatina. Tales modificaciones reciben a menudo el nombre de «marcas» epigenéticas, y se ha propuesto que constituyen una capa adicional de información (el epigenoma) superpuesta a la secuencia de nucleótidos que constituye el genoma.

Las modificaciones de las histonas son de múltiples tipos (acetilación, metilación o fosforilación, entre otras), afectan a diferentes aminoácidos, y cada una de ellas tiene efectos específicos bien en la activación o en la represión de la actividad génica.

En el ADN, la única marca epigenética identificada hasta la fecha es la metilación del carbono 5 de la citosina (5-meC), que causa silenciamiento génico y ayuda a establecer patrones estables de expresión. La metilación del ADN es indispensable para el desarrollo y la reproducción en la inmensa mayoría de animales y plantas, y ayuda a mantener bajo control los elementos transponibles. De su importancia da testimonio el hecho de que la alteración de los patrones de metilación celular es un componente central de muchas enfermedades humanas, incluido el cáncer.

Durante mucho tiempo la metilación del ADN fue considerada, a diferencia de las modificaciones histónicas, una marca epigenética irreversible, pero sabemos ahora que puede ser «borrada» del genoma de forma activa. En mamíferos, por ejemplo, el genoma del zigoto se desmetila inmediatamente después de la fertilización, para volver a metilarse en etapas posteriores del desarrollo. El mecanismo responsable de dicha desmetilación se ha buscado con insistencia, pero su naturaleza concreta no se conoce aún con exactitud. Inicialmente se pensó en la eliminación directa del grupo metilo de la citosina, pero tal hipótesis se considera cada vez menos probable ya que todos los esfuerzos por identificar una proteína con dicha actividad han sido infructuosos, y existen dudas sobre la viabilidad química del propio mecanismo.

Afortunadamente, la investigación en otras especies está proporcionando pistas sobre la forma en que puede tener lugar la desmetilación en genomas animales. La información más relevante se ha obtenido en plantas, y en concreto en la especie modelo Arabidopsis thaliana, una pequeña planta de la familia de las crucíferas. Los estudios con Arabidopsis han revelado que para desmetilar su ADN las células vegetales han optado por un mecanismo que normalmente es utilizado para reparar daños en el genoma. Aunque la 5-meC no constituye una base dañada, las plantas poseen enzimas que la reconocen como tal y la eliminan del ADN, sustituyéndola por una citosina sin metilar. Los animales no poseen enzimas equivalentes, pero existen indicios de que podrían usar un sistema reparador similar para desmetilar su ADN. Así pues, es muy probable que tanto en plantas como en animales los mecanismos de reparación de ADN hayan evolucionado no sólo para mantener la estabilidad del genoma, sino para asegurar la flexibilidad y plasticidad del epigenoma.

Aunque todavía de forma fragmentaria, se acumulan pruebas de que algunas marcas epigenéticas, como la metilación de ADN, son suficientemente estables como para ser propagadas a través de las sucesivas divisiones celulares, y a la vez lo bastante maleables como para ser modificadas en respuesta a factores internos o externos. Estos y otros avances están llevando a la conclusión de que los procesos epigenéticos pueden explicar una parte importante de la variabilidad hereditaria y medioambiental que se observa en muchos fenómenos fisiológicos, desde la capacidad de regeneración celular al envejecimiento, pasando por la susceptibilidad a enfermedades. También sugieren que la reprogramación epigenética es esencial para recuperar, a partir de células diferenciadas, el estado pluripotencial característico de células madre. No es extraño, pues, que el desarrollo de la Epigenética esté generando una notable expectación en la comunidad biomédica. Sus avances ofrecen la posibilidad de acceder a una mejor comprensión de estados normales o patológicos, y la consiguiente esperanza de diseñar nuevos tratamientos y estrategias terapeúticas.

Una única secuencia de ADN (genoma) genera múltiples estados cromatínicos (epigenomas) durante la diferenciación celular que tiene lugar a partir de una célula totipotente. Los epigenomas pueden cambiar en respuesta a señales internas y externas, y su reprogramación es un factor clave para recuperar un estado celular pluri- o totipotencial (modificado a partir de Allis et al., 2007).
Referencias:
  1. Allis, C. D., Jenuwein, T., and Reinberg, D. (2007). Epigenetics (Cold Spring Harbor, N.Y., Cold Spring Harbor Laboratory Press).
  2. Esteller, M. (2007). Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat Rev Genet 8, 286-298.
  3. Jirtle, R. L., and Skinner, M. K. (2007). Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet 8, 253-262.
  4. Kouzarides, T. (2007). Chromatin modifications and their function. Cell 128, 693-705. Law, J. A., and Jacobsen, S. E. (2010). Establishing, maintaining and modifying DNA methylation patterns in plants and animals. Nat Rev Genet 11, 204-220.
  5. Morales-Ruiz, T., Ortega-Galisteo, A. P., Ponferrada-Marin, M. I., Martinez-Macias, M. I., Ariza, R. R., and Roldan-Arjona, T. (2006). DEMETER and REPRESSOR OF SILENCING 1 encode 5-methylcytosine DNA glycosylases. Proc Natl Acad Sci USA 103, 6853-6858.
  6. Roldan-Arjona, T., and Ariza, R. R. (2009). DNA demethylation. In DNA and RNA modification Enzymes: Comparative Structure, Mechanism, Functions, Cellular Interactions and Evolution, H. Grosjean, ed. (Austin, TX, Landes Bioscience), pp. 149-161.

Entrevista a Teresa Roldán Arjona

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Aunque siempre he sentido gran curiosidad por entender los procesos biológicos, dedicarme a hacer ciencia de forma profesional era algo que no había contemplado seriamente. El «gusanillo» por la investigación científica se despertó durante mis estudios de Biología en la Universidad de Córdoba. Fue entonces cuando comenzó a intrigarme realmente la enorme complejidad de los seres vivos y surgió la necesidad de entender mejor y en mayor profundidad el funcionamiento celular. De manera muy especial, me atraían disciplinas como la Genética y la Biología Molecular, y su uso como herramientas para comprender los procesos celulares.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Realicé la Tesis Doctoral en el Departamento de Genética de la Universidad de Córdoba, bajo la dirección de la Dra. Carmen Pueyo, sobre mutagénesis y reparación del ADN. Posteriormente hice una estancia Postdoctoral en el Imperial Cancer Researh Fund de Londres (hoy denominado Cancer Research UK), en el laboratorio de Tomas Lindahl. Allí identifiqué y caractericé varias proteínas implicadas en la ruta de reparación por escisión de bases en distintos organismos, incluida la especie humana. La experiencia predoctoral y los conocimientos adquiridos durante esta etapa postdoctoral fueron de gran importancia en mi formación científica. A mi regreso a España continué trabajando en la caracterización de esta ruta de reparación del ADN, pero utilizando como organismo modelo la planta Arabidopsis thaliana. El estudio de este sistema de reparación nos llevó al descubrimiento de una nueva familia de proteínas que están implicadas en el control epigenético de la expresión génica. Desde mi regreso he compaginado la investigación con la enseñanza, y tengo que decir que ambas me han proporcionado enormes satisfacciones.

Creo que  no cambiaría lo esencial de mi trayectoria profesional, aunque es verdad que determinados pasos ahora los daría de otra forma. De cualquier manera los errores cometidos siempre me han servido de aprendizaje y enriquecimiento personal. Desde luego, en lo fundamental creo que repetiría la experiencia.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Aunque no creo que se puedan realizar afirmaciones generales, sí pienso que para dedicarse a esto de la investigación científica es necesaria una gran dosis de curiosidad, capacidad de trabajo, dedicación, vocación, intuición, imaginación y no desfallecer por muy negativos que los resultados puedan parecer.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.-La actividad de nuestro grupo se centra en dos líneas de investigación. La primera tiene como objetivo identificar y caracterizar los mecanismos que utilizan las células para reparar su ADN y determinar su importancia en los procesos de mutagénesis. La segunda se centra en estudiar el papel de una nueva familia de proteínas descubierta y caracterizada recientemente por nuestro grupo (entre otros) en fenómenos de control epigenético.

La estabilidad genómica es esencial para un funcionamiento celular normal. La exposición a mutágenos ambientales y a compuestos citotóxicos pero sobre todo la hidrólisis espontánea, oxidación e interacción con metabolitos celulares son las causas principales de inestabilidad genómica. Esta inestabilidad genera cambios en la secuencia de ADN que se han relacionado con procesos de envejecimiento, desarrollo de enfermedades genéticas y la aparición de cáncer. Por otra parte, hay que tener en cuenta que las células no sólo transmiten a su descendencia su secuencia de ADN (genoma) sino también estados concretos de actividad génica, determinados por el epigenoma. Mientras que el genoma es básicamente idéntico en todas las células de un organismo durante toda su vida, el epigenoma es dinámico y cambia de un tipo celular a otro y de un momento de la vida a otro. Al igual que ocurre en el genoma, alteraciones en el funcionamiento normal del epigenoma conducen a estados celulares anómalos que pueden desencadenar alteraciones en el desarrollo o la aparición de tumores. Puede decirse que, de forma general, nuestro objetivo es profundizar en el conocimiento de los mecanismos implicados en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y del epigenoma.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- Hasta ahora el recorrido, aunque con diferentes variantes, condiciones laborales y plazos más o menos largos, de la carrera científica podría resumirse como sigue: había que obtener una licenciatura y posteriormente el doctorado, tras unos años de postdoctorado (postdoc) y trabajos más o menos temporales, finalmente, llegaba el momento de acceder a una plaza fija en la universidad. Hace tiempo que este esquema ya no es válido pues ha derivado por lo general en una excesiva temporalidad y, en algunos casos, incluso, una grave precariedad. La carrera científica, tal y como está articulada actualmente, resulta muy poco atractiva. Observo con gran preocupación como, cada vez con más frecuencia, nuestros/as estudiantes más brillantes no sienten ninguna motivación/atracción por la formación y la actividad científicas. La solución pasa por ofrecer una mayor estabilidad y seguridad a los jóvenes investigadores que les permita desarrollar sus proyectos con una cierta garantía de permanencia en el sistema. Para ello será necesario incrementar y mantener el esfuerzo presupuestario dedicado a la ciencia. Ni que decir tiene que aunque el presupuesto dedicado a I+D+i se ha incrementado considerablemente en los últimos años aún es manifiestamente insuficiente para mantener una ciencia realmente competitiva.

P.- ¿Qué camino queda por  recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país? Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Creo que aún queda bastante camino por recorrer para poder situarnos en posiciones de igualdad con otros países de nuestro entorno. Necesitamos contar con una política científica que asegure una financiación creciente y continuada y que cuente con un sistema de gestión eficaz. Considero que es prioritario y urgente el diseño de una carrera científica clara, que resulte atractiva a las jóvenes generaciones y que termine con la situación de precariedad actual. Finalmente, todo lo anterior ha de ir acompañado necesariamente por un incremento de la participación del sistema empresarial en la investigación científica. Progreso y conocimiento son dos caras de la misma moneda y sólo a través del conocimiento se puede conseguir un desarrollo tecnológico y un liderazgo comercial y económico.

Cada vez está más claro que los seres vivos somos algo más que un catálogo de genes. No basta con conocer la secuencia de genes de un organismo para entender cómo funciona. Es la interacción entre los genes y el ambiente lo que finalmente define gran parte de lo que somos. La epigenética nos está ayudando a comprender cómo se produce esa interacción, y el porqué de los estados celulares normales o patológicos. Esto abre una gran puerta a la esperanza de poder diseñar nuevos tratamientos y estrategias terapéuticas eficaces para combatir enfermedades graves en humanos.

Perfil de

Teresa Roldán Arjona se licenció en Biología por la Universidad de Córdoba y se doctoró con Premio Extraordinario en esta misma Universidad con un trabajo sobre mutagénesis y reparación del ADN. Realizó una estancia Postdoctoral en el Imperial Cancer Researh Fund de Londres (hoy denominado Cancer Research UK) en el laboratorio de Tomas Lindahl, donde identificó y caracterizó varias proteínas implicadas en la reparación por escisión de bases en distintos organismos, incluidos humanos. Actualmente es Profesora Titular de Genética en la Universidad de Córdoba y compagina las labores docentes con las investigadoras y de gestión. Ha realizado contribuciones relevantes en el estudio de los mecanismos de reparación del ADN tanto en animales como en plantas, en este último caso utilizando Arabidopsis thaliana como organismo modelo. El estudio de los sistemas de reparación le llevó al descubrimiento de una nueva familia de proteínas que están implicadas en el control epigenético de la expresión génica.