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Entrevista a Arkaitz Carracedo

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- Mirando en retrospectiva creo que los mejores consejos son los que nos forjan como personas en nuestra infancia. En este caso, los consejos que me forjaron como científico en los inicios. Mi director de tesis, Guillermo Velasco, ha sido en este sentido quien me ha formado como científico. Tengo grabado a fuego la idea que en investigación tiene que primar el hacer una buena pregunta, formularla bien, y acompañarla de experimentos bien pensados y planteados. Siguiendo este principio, es muy probable que podamos alcanzar respuestas relevantes y con ello traducirlo en hallazgos significativos. Creo que en este caso el orden de los factores Sí altera el producto. Si pensamos antes en las publicaciones que en la pregunta vamos a estrechar nuestras miras, limitar nuestra capacidad de analizar los resultados y con ello tener una actitud productivista. Recuerdo que estuve el primer año de mi tesis trabajando en proyectos pequeños mientras definíamos el experimento que mejor nos ayudaría a responder a la pregunta que planteábamos como base de mi doctorado: ¿qué actores moleculares determinan la acción antitumoral de los cannabinoides? Después de meses de pensar, Guille estableció el microarray de DNA (tecnología puntera en ese momento) como la plataforma de búsqueda, unos subclones resistentes o sensibles a cannabinoides como modelo de estudio, y unos tiempos muy tempranos para identificar alteraciones moleculares causales (Triggers). El éxito de ese diseño es que 14 años después todavía podemos seguir reanalizando esos arrays y sacando nueva información relevante de ellos. Intento que la gente del laboratorio se lleve impreso en su modo de ver la investigación este principio más filosófico de la ciencia, porque creo que es lo que nos hace creativos. Sin duda, el tiempo me ha hecho ver con claridad lo que significa tener y ser un mentor.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Yo me formé en la universidad del País Vasco. No sabría decir por qué estudié biología, pero supongo que está relacionado con un profesor de ciencias en bachillerato que hizo que la asignatura me resultase intrigante. Para el desarrollo del segundo ciclo decidí ir a Madrid a especializarme en Biología Sanitaria, impulsado por una profesora que me animó a ver mundo y a crecer fuera para luego volver (curiosamente todavía hoy recurro a Ana Zubiaga para pedirle consejo como hice hace 20 años). Madrid fue una tremenda experiencia personal y profesional. A pesar de mi intención de volverme, en la carrera encontré un profesor que me ilusionó, quizá por el modo en el que transmitía su pasión por la investigación, y que acabaría siendo mi director de tesis. Tras defender la tesis decidí, junto con mi mujer, realizar el postdoc en un país que nos aportara una buena experiencia personal. Me fui con Pier Paolo Pandolfi al Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, pero poco después aceptó una posición en Beth Israel Deaconess Medical School en Boston y nos mudamos. Elegí el laboratorio además de por el IP y el tema, en base a las personas que trabajaban allí, al clima de laboratorio y a la armonía que pude percibir en el breve tiempo de la entrevista. Y fue la gente quien añadió valor a mi experiencia. Éramos un grupo de amigos que nos apoyábamos en nuestros proyectos, colaborar era una parte natural de la ciencia. Nos pasábamos horas (hasta la madrugada) cuando había que escribir un artículo o responder a revisores, discutíamos acaloradamente sobre nuestras hipótesis y las mejorábamos en cada conversación. Coincidió además que en Boston convivíamos con laboratorios en los que la gente tenía una actitud similar, y entonces las posibilidades eran infinitas.
Cuando volví al CIC bioGUNE con mi plaza de IP, la masa crítica fue una de las cosas que más eché en falta. Además, fue aquí donde me enfrenté al mayor reto: construir un laboratorio con una selección cuidadosa de gente que tuviese mi visión de la ciencia, que priorizase el trabajo en equipo, y motivar a esa gente para que se desarrollase como científica. Me di cuenta entonces de cuánto se infravalora la formación en liderazgo de los IPs, y lo empírico (prueba-error) de la gestión de investigadores en un lab. Tras un par de años en el lab surgió la oportunidad de compaginar el trabajo con docencia, y pensé que quizá podía devolver algo de lo que había recibido en todos mis años de formación, y sigo intentándolo hasta hoy.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- En los últimos años me han pedido que imparta alguna charla sobre mi trayectoria profesional. Ha sido un ejercicio fantástico para mí, por lo que me ha hecho reflexionar. Los ingredientes de un buen científico son aquellos que extrapolamos de lo que tienen en común los investigadores que admiramos. En mi caso, por coherencia, seguiría con el ejemplo de mi mentor, entre otros. Un buen científico es el que piensa. Hace unas décadas, los científicos se reunían (en universidades, centros de investigación casas o bares) para discutir de sus investigaciones, hipótesis y resultados. La investigación tenía componentes equivalentes de ciencia y filosofía. Hoy en día la comunidad científica se enfrenta a la larga sombra de la competición, a la necesidad de ir más rápido que los demás, y esto impacta en nuestra capacidad de compartir nuestras hipótesis y resultados. Tanto Guille (o Manolo Guzmán, mi co-director de tesis) como Pier Paolo (Pandolfi) tienen algo en común, les encanta discutir sobre ciencia. Para mí esta actitud es esencial en un buen científico. En estas charlas que doy suelo insistir en que no vale con ser buen científico, hay que visibilizarlo. Y con esto quiero decir que hay que tener el valor, las ganas y la necesidad de compartir resultados, discutirlos abierta y críticamente y estar dispuesto a que nos rompan los paradigmas de lo que creemos que es la línea que une el punto A con el punto B en nuestra hipótesis. Suelo comentar a modo de anécdota que los puntos de inflexión de mis proyectos han sucedido muchas veces en la Happy Hour del departamento o en una comida con un ponente invitado al centro. Con esto quiero decir que las grandes ideas a menudo surgen de gente con otra visión del problema, en un ambiente distendido y si mostramos cierta predisposición a que cuestionen nuestras hipótesis.
Tenemos en nuestro país y en este mundo globalizado muchas personas que consideraríamos buenos científicos, incluso excelentes científicos. Pero, ¿a quién consideramos un Gran científico? Para eso hace falta algo más, y en mi experiencia ese algo es la capacidad interaccionar, divulgar y colaborar. Hace poco me mostraban los principios de la psicología positiva y creo que es pertinente al hilo de esta pregunta. El valor de una persona se define como V = (C + H) x A donde C = Conocimientos, H = Habilidades y A = Actitud. El conocimiento y la habilidad suman, pero la actitud multiplica el valor de un científico. Por esto precisamente es fundamental que nosotros como mentores tengamos en nuestras prioridades formar investigadores valiosos trabajando, además de los conocimientos y habilidades, la actitud y la ética en la investigación.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- Mi laboratorio se centra en entender las bases biológicas del cáncer. Las células tumorales parten de los mismos componentes que las células normales, pero utilizan toda su maquinaria con el objetivo de proliferar y sobrevivir en un entorno hostil. Desde el punto de vista más Darwiniano, el cáncer se intenta abrir camino en un entorno (nuestros órganos) que no está preparado para alojarlo. Es muy parecido a lo que sucede en un nicho ecológico. En el momento que el entorno natural cambia, las especies entran en competición por adaptarse para poder reproducirse. Esto implica que las células del cáncer serán altamente dependientes de las vías moleculares que las mantienen en un estado adaptado y competitivo en el nicho, y por tanto de aquí emanan sus debilidades. Nosotros estudiamos los cambios en señalización celular y metabolismo que subyacen al proceso tumoral en sus diferentes estadios: la iniciación, la progresión, la metástasis y la resistencia a tratamientos antitumorales. Tenemos particular interés en cómo el metabolismo sistémico (el modo en que nuestro cuerpo recibe o gestiona nutrientes) o celular (las vías metabólicas intrínsecas al cáncer) contribuye a aventajar al cáncer frente al resto del organismo. Es un tema complejo, estimulante e ilusionante por la multitud de preguntas abiertas y por el rápido avance de la tecnología en los últimos años.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- Hace poco nos pidieron comentar y dar perspectiva a un artículo de Bob Weinberg. Este trabajo empieza como los buenos libros: pescando una observación de la bibliografía científica clásica y usándola como hipótesis de partida. En este estudio, se centran en la observación de que los tejidos quiescentes son menos propensos a desarrollar cáncer y plantean la hipótesis de que existen programas moleculares en un estado de quiescencia que se contraponen a la biología del cáncer. Leer el párrafo introductorio de este artículo me hizo pensar sobre cómo hemos planteado nuestras hipótesis en investigación en los últimos 100 años, y pensé que quizá hemos tenido 3 modos de construir nuestras hipótesis. Primero, la investigación más “filosófica”. Hasta la última parte del siglo XX, la investigación se basaba en la observación y la reflexión, ya que la tecnología no permitía profundizar más a nivel molecular. Curiosamente, el poder de reflexión del ser humano ha hecho que los principios postulados en esa época hayan sido confirmados siglos después cuando la tecnología lo ha permitido. La segunda, la investigación más “muscular”. En las últimas dos décadas, los avances tecnológicos han abierto la puerta a los análisis de alto rendimiento (High throughput o tecnología Ómicas). Esto ha llevado a que se creen consorcios y grupos de investigación con actividad principalmente documentadora: secuenciar, describir, anotar. Y con esto ha florecido la investigación carente de hipótesis, con objetivo de catalogar y de generar Big Data. Estos estudios han sido fundamentales para la tercera fase, pero en sí mismo no podrían distar más de la investigación que se hacía antes. Y el reto está en la fase actual. Tenemos millones de bites de información, miles de muestras secuenciadas con datos clínicos en el contexto de cáncer. Por todo esto, es más importante que nunca que seamos capaces de volver a esta investigación filosófica y formular preguntas importantes que podamos responder explotando los datos disponibles (sin una necesidad imperiosa de realizar nuevos estudios ómicos redundantes). Por lo expuesto, para mí la revolución de nuestro tiempo en investigación ha sido la oportunidad que nos brinda la tecnología para responder las preguntas fundamentales sobre los procesos biológicos.

P.- ¿Cuál es el avance que más le ha impresionado?

R.- ¿En los últimos años? Hay dos observaciones que me han llamado la atención. En 2009-2010 se han documentado los resultados preliminares de Vemurafenib, un fármaco que inhibe la forma mutante del oncogén B-Raf, y que en melanoma mostraba un beneficio terapéutico espectacular. Recuerdo a muchos investigadores prestigiosos decir que esto representaba un cambio de juego en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, estudios clínicos posteriores mostraron que las metástasis que desaparecían en cuestión de semanas reaparecían en unos meses en forma de tumor resistente. En ese periodo asistí a una conferencia de Levy Garraway sobre el tema, donde mostró la gran adaptabilidad del cáncer para seleccionar clones con mutaciones adicionales a B-Raf que inhabilitaban la actividad del fármaco, e incluso combinaciones dirigidas a inhibir esta vía de escape resultaban en otro perfil de mutaciones que promovían resistencia a la combinación. Me di cuenta entonces que la terapia dirigida basada en alta especificidad de diana tiene la limitación de abrir un abanico de vías de escape para el cáncer. Es por eso que creemos que la manipulación del metabolismo puede ser una estrategia ideal de combinación con terapias dirigidas para asegurar que las células tumorales no tienen margen de adaptación.
La segunda observación que me ha llamado la atención fue a partir de un estudio de Charles Swanton, donde mostraba que las proteínas producidas a partir de genes mutados en cáncer pueden producir neo-antígenos que permitan el ataque selectivo de células de cáncer. Me ha sorprendido por la potencia de la tecnología actual para hacer un Zoom molecular, y por el yin y el yang de la naturaleza del cáncer. Desde sus mutaciones hasta sus estrategias de supervivencia, el cáncer nos ofrece múltiples oportunidades de entender cómo podemos reducir su adaptación competitiva y reforzar las herramientas de nuestro organismo para combatirlo.