La marihuana (Cannabis sativa L.) produce una familia de compuestos activos que se agrupan bajo el término general de «cannabinoides», de los cuales se conocen aproximadamente 70 entidades químicas diferentes. Aunque no se han estudiado las propiedades farmacológicas de la mayoría de ellos, está ampliamente aceptado que el D9-tetrahidrocannabinol (THC) es el más importante tanto por su alta abundancia como por su elevada potencia de acción. Otros cannabinoides, como el cannabidiol y el cannabinol, pueden aparecer así mismo en altos niveles en la planta, pero su potencia de acción es más reducida. El THC ejerce una gran variedad de efectos, tanto en el sistema nervioso central como en distintas localizaciones periféricas, debido a que es similar a unas moléculas producidas por prácticamente todo los animales, incluido el ser humano. Estas moléculas se denominan por ello «cannabinoides endógenos» o «endocannabinoides», y la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) son sus principales representantes (ver figura).
Tanto los cannabinoides endógenos como los de C. sativa actúan mediante su unión a idénticos receptores específicos localizados en la superficie celular. Son los denominados «receptores cannabinoides», de los cuales se conocen hoy en día dos tipos diferentes: CB1 y CB2. Los efectos de los cannabinoides sobre el sistema nervioso central están mayoritariamente mediados por el ubicuo receptor CB1. Este receptor es especialmente abundante en áreas implicadas en el control de la conducta motora (ganglios basales, cerebelo), memoria y aprendizaje (corteza, hipocampo), emociones (amígdala), percepción sensorial (tálamo) y diversas funciones autónomas y endocrinas (hipotálamo, médula), lo que lógicamente explica que el consumo de marihuana afecte a esos procesos. El receptor CB1 está también presente en muy diversas localizaciones periféricas como las terminales nerviosas periféricas y los tractos digestivo, reproductor, cardiovascular y respiratorio. Por el contrario, el receptor CB2 muestra una distribución más restringida, y está fundamentalmente presente en el sistema inmune, tanto en células (linfocitos, macrófagos, células dendríticas) como en tejidos (bazo, ganglios linfáticos), pudiendo estar implicado en la modulación de la respuesta inmune.
Los endocannabinoides, junto con sus receptores y sistemas específicos de síntesis, metabolización, transporte y degradación, constituyen en el organismo el denominado «sistema endocannabinoide». Este sistema, o al menos parte de sus componentes, aparece de forma altamente conservada en todos los vertebrados, y su función hasta ahora mejor establecida es la de constituir un mecanismo de neuromodulación en el sistema nervioso central. Así, cuando se ocupan y activan receptores de neurotransmisores en la membrana plasmática de una neurona postsináptica, ésta sintetiza precursores de endocannabinoides y los escinde para liberar a la hendidura sináptica endocannabinoides funcionalmente activos. Esto acontece, por ejemplo, tras la unión de algunos neurotransmisores como el glutamato a sus receptores ionotrópicos o metabotrópicos. Los endocannabinoides actúan entonces como mensajeros químicos retrógrados uniéndose a receptores CB1 presinápticos, que median la inhibición de la entrada de iones Ca2+ (por cierre de canales de Ca2+ sensibles a potencial) y la facilitación de la salida de iones K+ (por apertura de canales rectificadores de K+). Ello dificulta la despolarización de la membrana y los procesos de exocitosis, bloqueándose así la liberación de neurotransmisores como glutamato, GABA o acetilcolina, lo que afecta a su vez a procesos como aprendizaje, movimiento y memoria. La acción neuromoduladora de los endocannabinoides finaliza mediante su recaptura celular a través de sistemas de transporte de membrana y su posterior degradación intracelular por una serie de lipasas, entre las cuales la ácido graso amidohidrolasa y la monoacilglicerol lipasa son las mejor caracterizadas para la inactivación de la AEA y el 2-AG, respectivamente. Es de destacar que CB1 es uno de los receptores más altamente expresados en el sistema nervioso central y, en concreto, es el receptor presináptico acoplado a proteínas G más abundante en el cerebro adulto, lo cual apoya la idea de que el sistema endocannabinoide constituye la principal señal retroinhibidora que evita el exceso de actividad presináptica.
Estos avances recientes en el conocimiento del sistema endocannabinoide han contribuido al renacimiento del estudio de la neurobiología de la adicción y el potencial terapéutico de los cannabinoides. En este último sentido, ya se permite la prescripción de cápsulas de THC (Marinol®) y su análogo sintético nabilona (Cesamet®) para inhibir la nausea y el vómito y atenuar la caquexia en pacientes de sida o de cáncer tratados con quimioterapia, así como la de un aerosol oro-mucosal que contiene THC y cannabidiol (Sativex®) para el tratamiento del dolor oncológico y diversos síntomas (dolor neuropático, espasmos) asociados a la esclerosis múltiple. La comunidad científica se encuentra hoy en día en un punto en el cual se ha acumulado un conocimiento relativamente bueno de cómo actúan los (endo)cannabinoides en el organismo y de cuál puede ser su relevancia fisiopatológica. Sin embargo, es necesario llevar a cabo investigación básica más profunda y ensayos clínicos más exhaustivos para conocer detalles más precisos acerca de estos nuevos mensajeros químicos de nuestro organismo.

Referencias:
- Di Marzo, V. (2008) Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Nat. Rev. Drug Discov. 7, 438-455.
- Katona, I., Freund, T.F. (2008) Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat. Med. 14, 923-930.
- Mackie, K. (2006) Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101-122.
- Pertwee, R.G. (2008) The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. Br. J. Pharmacol. 153, 199-215.
Enlaces de interés:
- Receptores cannabinoides (IUPHAR) http://www.iuphar-db.org/DATABASE/FamilyMenuForward?familyId=13
- Propiedades terapéuticas de los cannabinoides (GW Pharmaceuticals) http://www.gwpharm.com/r-and-d.aspx