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Endocannabinoides: un nuevo sistema de comunicación en el cerebro

La marihuana se ha empleado tanto médica como recreativamente desde hace muchos siglos. Durante los últimos años hemos ido conociendo las propiedades de los receptores cannabinoides y sus ligandos endógenos (los endocannabinoides), así como los procesos biológicos que éstos controlan. Ello ha supuesto un extraordinario auge de este campo de la Neurofarmacología.

La marihuana (Cannabis sativa L.) produce una familia de compuestos activos que se agrupan bajo el término general de «cannabinoides», de los cuales se conocen aproximadamente 70 entidades químicas diferentes. Aunque no se han estudiado las propiedades farmacológicas de la mayoría de ellos, está ampliamente aceptado que el D9-tetrahidrocannabinol (THC) es el más importante tanto por su alta abundancia como por su elevada potencia de acción. Otros cannabinoides, como el cannabidiol y el cannabinol, pueden aparecer así mismo en altos niveles en la planta, pero su potencia de acción es más reducida. El THC ejerce una gran variedad de efectos, tanto en el sistema nervioso central como en distintas localizaciones periféricas, debido a que es similar a unas moléculas producidas por prácticamente todo los animales, incluido el ser humano. Estas moléculas se denominan por ello «cannabinoides endógenos» o «endocannabinoides», y la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) son sus principales representantes (ver figura).

Tanto los cannabinoides endógenos como los de C. sativa actúan mediante su unión a idénticos receptores específicos localizados en la superficie celular. Son los denominados «receptores cannabinoides», de los cuales se conocen hoy en día dos tipos diferentes: CB1 y CB2. Los efectos de los cannabinoides sobre el sistema nervioso central están mayoritariamente mediados por el ubicuo receptor CB1. Este receptor es especialmente abundante en áreas implicadas en el control de la conducta motora (ganglios basales, cerebelo), memoria y aprendizaje (corteza, hipocampo), emociones (amígdala), percepción sensorial (tálamo) y diversas funciones autónomas y endocrinas (hipotálamo, médula), lo que lógicamente explica que el consumo de marihuana afecte a esos procesos. El receptor CB1 está también presente en muy diversas localizaciones periféricas como las terminales nerviosas periféricas y los tractos digestivo, reproductor, cardiovascular y respiratorio. Por el contrario, el receptor CB2 muestra una distribución más restringida, y está fundamentalmente presente en el sistema inmune, tanto en células (linfocitos, macrófagos, células dendríticas) como en tejidos (bazo, ganglios linfáticos), pudiendo estar implicado en la modulación de la respuesta inmune.

Los endocannabinoides, junto con sus receptores y sistemas específicos de síntesis, metabolización, transporte y degradación, constituyen en el organismo el denominado «sistema endocannabinoide». Este sistema, o al menos parte de sus componentes, aparece de forma altamente conservada en todos los vertebrados, y su función hasta ahora mejor establecida es la de constituir un mecanismo de neuromodulación en el sistema nervioso central. Así, cuando se ocupan y activan receptores de neurotransmisores en la membrana plasmática de una neurona postsináptica, ésta sintetiza precursores de endocannabinoides y los escinde para liberar a la hendidura sináptica endocannabinoides funcionalmente activos. Esto acontece, por ejemplo, tras la unión de algunos neurotransmisores como el glutamato a sus receptores ionotrópicos o metabotrópicos. Los endocannabinoides actúan entonces como mensajeros químicos retrógrados uniéndose a receptores CB1 presinápticos, que median la inhibición de la entrada de iones Ca2+ (por cierre de canales de Ca2+ sensibles a potencial) y la facilitación de la salida de iones K+ (por apertura de canales rectificadores de K+). Ello dificulta la despolarización de la membrana y los procesos de exocitosis, bloqueándose así la liberación de neurotransmisores como glutamato, GABA o acetilcolina, lo que afecta a su vez a procesos como aprendizaje, movimiento y memoria. La acción neuromoduladora de los endocannabinoides finaliza mediante su recaptura celular a través de sistemas de transporte de membrana y su posterior degradación intracelular por una serie de lipasas, entre las cuales la ácido graso amidohidrolasa y la monoacilglicerol lipasa son las mejor caracterizadas para la inactivación de la AEA y el 2-AG, respectivamente. Es de destacar que CB1 es uno de los receptores más altamente expresados en el sistema nervioso central y, en concreto, es el receptor presináptico acoplado a proteínas G más abundante en el cerebro adulto, lo cual apoya la idea de que el sistema endocannabinoide constituye la principal señal retroinhibidora que evita el exceso de actividad presináptica.

Estos avances recientes en el conocimiento del sistema endocannabinoide han contribuido al renacimiento del estudio de la neurobiología de la adicción y el potencial terapéutico de los cannabinoides. En este último sentido, ya se permite la prescripción de cápsulas de THC (Marinol®) y su análogo sintético nabilona (Cesamet®) para inhibir la nausea y el vómito y atenuar la caquexia en pacientes de sida o de cáncer tratados con quimioterapia, así como la de un aerosol oro-mucosal que contiene THC y cannabidiol (Sativex®) para el tratamiento del dolor oncológico y diversos síntomas (dolor neuropático, espasmos) asociados a la esclerosis múltiple. La comunidad científica se encuentra hoy en día en un punto en el cual se ha acumulado un conocimiento relativamente bueno de cómo actúan los (endo)cannabinoides en el organismo y de cuál puede ser su relevancia fisiopatológica. Sin embargo, es necesario llevar a cabo investigación básica más profunda y ensayos clínicos más exhaustivos para conocer detalles más precisos acerca de estos nuevos mensajeros químicos de nuestro organismo.

Estructura química del Δ9-tetrahidrocannabinol (principal cannabinoide de C. sativa) y la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (principales endocannabinoides).
Referencias:
  1. Di Marzo, V. (2008) Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Nat. Rev. Drug Discov. 7, 438-455.
  2. Katona, I., Freund, T.F. (2008) Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat. Med. 14, 923-930.
  3. Mackie, K. (2006) Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101-122.
  4. Pertwee, R.G. (2008) The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. Br. J. Pharmacol. 153, 199-215.
Enlaces de interés:
  1. Receptores cannabinoides (IUPHAR) http://www.iuphar-db.org/DATABASE/FamilyMenuForward?familyId=13
  2. Propiedades terapéuticas de los cannabinoides (GW Pharmaceuticals) http://www.gwpharm.com/r-and-d.aspx

Entrevista a Manuel Guzmán

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- En realidad me resulta muy difícil establecerlo, y de hecho ni siquiera tengo todavía claro que en algún momento me surgiera una verdadera «vocación» (al menos entendida como «llamamiento» o «inspiración») por la Ciencia. Más bien hablaría de que, durante el bachillerato y el tiempo que pasé en la universidad, se produjo en mí una «inclinación» por la Ciencia, a la que, por otro lado, nunca vi «enfrentada a» sino más bien «complementaria con» las Humanidades y el Arte. Desde pequeño sentí una gran curiosidad por intentar entender y explorar la Naturaleza, incluida la humana, fundamentalmente desde una perspectiva biológica. Por ejemplo, siempre me interesaron cuestiones como la nutrición, el metabolismo, las causas de las enfermedades, el funcionamiento del cerebro, etc. En el fondo creo que intentaba aproximarme (en aquel momento de manera intuitiva, casi diría que inconsciente) al clásico triángulo physis-psykhe-logos a través del primero de sus vértices.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial? 

R.- Asumo que esa inclinación por la Ciencia de la que hablaba antes fue, como en el fondo ocurre con muchas otras facetas de nuestra personalidad, un cúmulo de muy diversas influencias y contextos, capacidades e incapacidades, seguridades e inseguridades. Yo soy de los que piensan que, sobre todo en etapas tempranas de la vida, uno es lo que es en (menor) parte debido a sus actos (si se quiere su «yo», incluidos sus genes) y en (mayor) parte debido a sus circunstancias. Por ejemplo, no hubiera sido lo mismo si, en lugar de haber nacido en el seno de una familia de clase media-acomodada de Madrid, lo hubiera hecho en una favela de Río de Janeiro, en un poblado de Camboya o en un «ghetto» de Sudáfrica. En este sentido creo que una enorme influencia procede de mis padres, no tanto en lo que se refiere a una tutela o conducción activa hacia la Ciencia, sino más bien a motivarme a emplear la razón como una importante puerta hacia el conocimiento (sin olvidar que ese dual «ying-yang» interno de razón vs. irracionalidad, que todos en mayor o menor medida tenemos, es altamente enriquecedor).

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Llevé a cabo mi investigación pre- y postdoctoral en el estudio del metabolismo de lípidos, principalmente en intentar comprender los mecanismos reguladores de una enzima implicada en la oxidación de ácidos grasos. Digamos que esta fase de mi vida investigadora podría verse como una continuación de aquel afán por conocer aspectos de la nutrición y el metabolismo al que me refería anteriormente. Poco después de obtener una plaza permanente en la Universidad Complutense de Madrid y comenzar a formar un grupo de trabajo me empecé a interesar por la Neurofarmacología y, más concretamente y debido a mi bagaje previo, por la señalización por mensajeros lipídicos. Así, a finales de los años 1990 comencé una nueva línea de investigación centrada en el estudio de cómo los compuestos activos del cannabis (los cannabinoides) actúan en el cerebro, con especial énfasis en las bases moleculares de dicha acción y en comprender cómo estos compuestos afectan a la generación y supervivencia de células neurales. Dicho trabajo me ha permitido adentrarme en el conocimiento de nuevos aspectos del funcionamiento de nuestro organismo. 

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.-En lo esencial creo que sí la repetiría, pero también soy consciente de que he cometido bastantes errores y de que algunas carencias que me ha costado tiempo y esfuerzo solventar podrían haberse solucionado más fácilmente en su debido momento. Pienso que en la Ciencia es determinante ir consiguiendo progresivamente una formación multidisciplinar, y no hablo ya desde una perspectiva puramente pragmática o productiva, sino en términos de felicidad y disfrute personales, al igual que conocer distintas personas, situaciones, sensaciones, lugares, etc. hace la vida más «multidisciplinar» y emocionante. En el fondo, la labor profesional no es más que uno de los muchos aspectos de nuestra vida. Una de las decisiones de las que no me arrepiento en mi carrera científica es la de haber permanecido en la Universidad y, de esta manera, poder contribuir (aunque sea a pequeña escala) a la formación de algunas personas. En estos tiempos que nos toca vivir, en los que el mercantilismo más despiadado se ha adueñado no ya de la política y la economía de altos vuelos sino del día a día de muchos ciudadanos de a pie, el contacto cotidiano con (al menos algunos) alumnos permite poder transmitir más tangiblemente que en el mundo de la investigación no ya conocimiento sino también valores.

P.- ¿Qué  consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- En términos generales les diría, en primer lugar, que la investigación científica puede llegar a ser un muy atractivo ejercicio intelectual que nos permite adentrarnos en el conocimiento de cómo somos, de cuáles son las bases de nuestra fisiología, nuestra psicología, nuestra conciencia. Sin embargo, la Ciencia de hoy en día está bastante encorsetada en términos del quehacer cotidiano, léase intentar publicar en revistas de alto índice de impacto para conseguir financiación, contratos y promociones, lo cual a su vez puede permitir el seguir publicando en revistas de alto índice de impacto, y así sucesivamente. En este sentido, y aunque es difícil mantenerse en la frontera entre esa cruda realidad y la más romántica actividad de profundizar en el conocimiento de la Naturaleza, otro consejo sería que se intentara (cuando menos emocionalmente) pujar por que lo segundo fuera poco a poco recuperando terreno sobre lo primero. Por último, la investigación científica requiere sin duda mucha dedicación, organización, constancia y tesón, y esa intensa dedicación puede hacer que se pierda la visión más amplia de que existen otras muchas facetas de la vida y la creatividad. En este sentido, mi tercer consejo iría encaminado hacia la modestia: que no se olvide que la Ciencia no es una Verdad Absoluta, sino una actividad dialéctica más, y que nadie somos genios, sino minúsculos granitos de arena en la gran montaña del bagaje cultural de la Humanidad.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX?

R.- El siglo XX ha sido testigo de un gran número de avances en las Ciencias Experimentales, así como de las aplicaciones tecnológicas y clínicas de dichos hallazgos. Muchos de esas contribuciones han cambiado nuestra forma de entender la vida y de relacionarnos con nuestro entorno, con nuestros semejantes e incluso con nosotros mismos. Entre los hallazgos más cercanos al área de la Biomedicina, en la que se desarrolla mi actividad científica, creo que el descubrimiento de la estructura en doble hélice del DNA y el desarrollo subsecuente de la Biología Molecular marcaron el inicio de una nueva era en la investigación y el marco conceptual de la Ciencia.

Perfil de Manuel Guzmán

Manuel Guzmán (Madrid, 1963) es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid y actual Secretario de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides. Licenciado y Doctor en Ciencias Biológicas por dicha universidad, su investigación pre- y postdoctoral dentro y fuera de nuestro país se centró en el estudio del metabolismo de lípidos. A finales de los años 1990 comenzó una nueva línea de investigación centrada en el estudio de cómo los compuestos activos del cannabis (los cannabinoides) actúan en el cerebro, con especial énfasis en las bases moleculares de dicha acción y en comprender cómo estos compuestos afectan a la generación y supervivencia de las células neurales. Dicho trabajo ha permitido caracterizar nuevos efectos y mecanismos de actuación de los receptores cannabinoides, así como sugerir posibles implicaciones fisiopatológicas derivadas de ellos.