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Elementos móviles del DNA

Los elementos móviles del DNA han y siguen impactando nuestro genoma a diversos niveles. Sorprendentemente, nuevos resultados indican que su movilidad en el cerebro de seres humanos podría ser fuente de plasticidad neuronal. Quizás, y pese a ser clasificados como "DNA basura", estemos descubriendo un tesoro en nuestro cubo de basura.
Por José Luis García-Pérez Genyo. Centro Pfizer - Universidad de Granada - Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica jlgp@genyo.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2014.10.1

Sorprendentemente, la mayoría de nuestro genoma carece de capacidad codificante si bien cada vez hay más evidencias de que es clave para la regulación de este. Por otro lado, más de un 50% del genoma está formado por secuencias repetidas. A destacar, algunas secuencias repetidas poseen la capacidad de moverse y replicarse dentro del genoma y reciben el nombre de «elementos móviles». Estos se clasifican en varios tipos en función de su mecanismo de movilización; desde elementos simples como los DNA transposones, que se mueven en forma de DNA hasta los denominados retrotransposones, que se movilizan utilizando una molécula de RNA intermediario y una actividad Reverso Transcriptasa. A su vez, los retrotransposones se pueden sub-clasificar en función de la presencia o ausencia de unas regiones terminales largas (o LTR de sus siglas en ingles) que participan en su mecanismo de movilidad. En nuestro genoma se pueden encontrar todos los tipos conocidos de elementos móviles, pero solo los elementos no-LTR denominados LINE-1 son aún activos en nuestro genoma.

Una sola célula humana posee más de medio millón de elementos LINE-1 en su genoma, lo que representa un 20% de la masa de este. Además, los elementos móviles LINE-1 son responsables de la movilidad de otros elementos no-LTR de nuestro genoma como Alu y SVA, otros RNAs no codificantes como U6 y mRNA celulares para generar pseudogenes procesados. Esta actividad en trans representa un 13% de nuestro genoma por lo que, en conjunto, la actividad de los elementos LINE-1 es responsable de más de un tercio de nuestro genoma y sigue teniendo un notable impacto en nuestros genomas.

Pese a su notable presencia en nuestro genoma, a día de hoy sólo entre 80-100 elementos LINE-1 son activos en un ser humano. Estos elementos activos se replican en nuestro genoma y, debido a su movilidad aleatoria, son capaces de integrarse dentro de genes causando entre otros efectos la generación de enfermedades genéticas como hemofilia, distrofia, cáncer, etc.(Figura 1a). Son, por tanto, elementos con un claro potencial mutagénico en nuestro genoma germinal o heredable. Por otro lado, es cada día más evidente que su actividad ha sido clave para la evolución del genoma de nuestra especie y han sido responsables de generar nuevos genes, e incluso ser domesticados para realizar una función celular determinada como la enzima Telomerasa. Son considerados como un motor heredable de la evolución de nuestro genoma.

A día de hoy, su movilidad en seres humanos representa un paradigma funcional ya que en general tienen un efecto pernicioso para un individuo de la especie humana pero son clave para la evolución de nuestro genoma. Durante el proceso de su movilidad, los elementos móviles LINE-1 interaccionan con diversos factores celulares del hospedador, la mayoría aun por identificar, pero son el prototipo de «DNA egoísta» cuya única función es la de acumular más copias de sí mismos en nuestro genoma. Por ello, su actividad es regulada por nuestros genomas a través de diversos mecanismos y esta es una línea de investigación activa en la actualidad. De hecho, estudios evolutivos ponen de manifiesto cómo existe una batalla continúa entre el DNA egoísta (LINE-1) y el hospedador (nuestro genoma) para combatir su actividad. La movilidad desregulada/descontrolada de cualquier elemento móvil es negativa para la especie ya que si la carga mutagénica que generan es muy alta, podría comprometer la continuidad de la especie. Por ello, los elementos LINE-1 han evolucionado para acumular nuevas copias de sí mismos en nuestro genoma germinal heredable. Además, estudios de diversos laboratorios han demostrado cómo la movilidad de LINE-1 en mamíferos ocurre con frecuencia durante el desarrollo embrionario temprano, antes de la generación de las células germinales de un individuo, asegurando así su dispersión en nuestros genomas. Sin embargo, su movilidad es sorprendentemente baja en células germinales. Estos resultados rompen un dogma en la biología ya que por definición, no todas las células de nuestro cuerpo poseen el mismo genoma; así, somos un mosaico de genomas debido a la actividad de los elementos LINE-1 durante el desarrollo embrionario temprano (Figura 1b). Sin embargo no se conoce si este mosaicismo tiene algún impacto en nuestra biología.

Por otro lado, mediante la metilación de su promotor, la expresión y actividad de elementos LINE-1 está restringida en los tejidos somáticos adultos de nuestro cuerpo. Esto es así en todos nuestros tejidos salvo en cerebro humano y en determinadas condiciones patológicas como cáncer. Notablemente, su actividad en determinadas células del cerebro humano vuelve a plantear teorías acerca de su posible función en este; de igual modo, su desregulación en tejidos tumorales plantea nuevas preguntas acerca de su papel en la etiología y progresión de tumores humanos. A destacar, los pocos estudios disponibles demuestran que la movilidad de LINE-1s en seres humanos ocurre con una elevada frecuencia en cerebro humano, lo que plantea la provocadora hipótesis que su actividad en cerebro humano participe en la denominada «plasticidad neuronal»; sin que a día de hoy conozcamos si a causa de esta movilidad participa en la biología de nuestro cerebro.

Sin duda alguna, y pese a ser aún clasificados como «DNA egoísta» o «DNA basura» sin función, los próximos años nos permitirán conocer más acerca del impacto que su movilidad ejerce en nuestro genoma germinal y somático.

Agradecimientos: Agradezco a la Lcda. en Bioquímica Meriem Benkaddour Boumzaouad su ayuda en la redacción de este artículo.

Impacto y movilidad de elementos LINE-1 en humanos.
Referencias:
  1. Richardson SR, Morell S, Faulkner GJ. L1 Retrotransposons and Somatic Mosaicism in the Brain. Annu Rev Genet. 2014 Jul 14. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25036377.
  2. Thomas CA, Paquola AC, Muotri AR. LINE-1 retrotransposition in the nervous system. Annu Rev Cell Dev Biol. 2012;28:555-73. doi: 10.1146/annurev-cellbio-101011-155822. Review. PubMed PMID: 23057747.
  3. Hancks DC, Kazazian HH Jr. Active human retrotransposons: variation and disease. Curr Opin Genet Dev. 2012 Jun;22(3):191-203. doi: 10.1016/j.gde.2012.02.006. Epub 2012 Mar 8. Review. PubMed PMID: 22406018; PubMed Central PMCID: PMC3376660.
  4. Beck CR, Garcia-Perez JL, Badge RM, Moran JV. LINE-1 elements in structural variation and disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011;12:187-215. doi: 10.1146/annurev-genom-082509-141802. Review. PubMed PMID: 21801021; PubMed Central PMCID: PMC4124830.
  5. Cordaux R, Batzer MA. The impact of retrotransposons on human genome evolution. Nat Rev Genet. 2009 Oct;10(10):691-703. doi: 10.1038/nrg2640. Review. PubMed PMID: 19763152; PubMed Central PMCID: PMC2884099.
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Entrevista a José Luis García-Pérez

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial? ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel?

R.- La verdad es que lo recuerdo aún como si fuese ayer, en unas prácticas de la Licenciatura en Farmacia, en primer curso. Era un experimento muy sencillo, pero me impactó el procedimiento de cómo hacer un experimento y poder ver un resultado rápidamente (en este caso una simple tinción de cromosomas de cebolla). A lo largo de mi carrera (que no es muy extensa) he tenido la oportunidad de conocer a gente que me ha influenciado mucho en cómo entiendo la ciencia. Desde mi profesora de Química que me dio la primera oportunidad de destrozar cosas en un laboratorio (Dra. Encarnación Camacho), pasando por mis mentores de Doctorado (Dr. Manuel Carlos López-López) y de post-Doctorado (Dr. John V. Moran). De ambos aprendí mucho la pasión y el esfuerzo necesario en la carrera científica, y ambos han sido muy influyentes en mi carrera científica. A nivel personal, mi padre (Jose Luis, Médico Oncólogo) también ha sido muy influyente, como ejemplo de dedicación al trabajo!, junto con el INCONDICIONAL apoyo de mis hermanas (Bárbara y Patricia) y claro está, de mi madre (Sensi).

La verdad es que no tan joven, hace unos 10 años, en una conferencia escuché uno de los consejos más sabios que he oído para un científico: «work harder, think deeper». Bromas aparte, un consejo que aprendí desde joven fue a ser crítico con uno mismo, y lo sigo practicando. Además, hay otro gran mantra en mi carrera y es trabajar en lo que te motiva, sea lo que sea.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.-Soy Licenciado en Farmacia y Doctor en Inmunología Molecular por la Universidad de Granada. Durante mis años como licenciado, nunca fui muy buen estudiante, y mi expediente académico no supera el 3, pero me divertí mucho. Durante la carrera, tuve la oportunidad de participar como alumno interno en el Dpto. de Química Farmaceútica, en su momento colaborando en la síntesis de análogos de la hormona melatonina. Fue una gran aventura y diversión para mí, pero en breve descubrí que la investigación biológica me motiva mucho más. En el último curso de carrera tuve la suerte (y digo suerte porque no era buen estudiante) de conseguir una beca del CSIC (Iniciación a la Investigación) que me permitió conocer al que sería mi mentor de Doctorado, y gracias a esta oportunidad acabé realizando mi Tesis Doctoral en el Institituto de Parasitología y Biomedicina Lopez-Neyra, en Granada (gracias a una generosa ayuda de la Fundacion Ramón Areces). Aunque al principio me interesó la línea de investigación encaminada a desarrollar una vacuna contra un parásito humano (Trypanosoma cruzi), tengo que confesar que me quedé enamorado con la otra línea de investigación del laboratorio que estaba caracterizando un elemento móvil del DNA del mismo parásito. Durante años, mi cerebro había sido bombardeado con la idea de que el DNA es una molécula estable… conocer de primera mano que hay trozos de DNA que cambian nuestra genoma, a tiempo real, me impactó y me hizo repensar mi decisión acerca del proyecto de Tesis. Así, y gracias a mi mentor de Doctorado que supo escucharme, para mi Tesis acabé realizando estudios bioquímicos acerca de las actividades enzimáticas codificadas por este trozo de DNA móvil. También gracias al apoyo de mi mentor de Doctorado, pude realizar una estancia corta de tres meses donde acabaría haciendo el post-doc. Para el post-doc, y dado que soy persistente, decidí estudiar más de lo mismo pero en un genoma con más posibilidad de genética, como es el del ser humano. Mi post-doc lo realicé con el Dr. John V. Moran, en el Dpto. de Genética Humana de la University of Michigan Medical School, en los EE.UU. La verdad, en su momento no lo pensé mucho, y confieso que en las primeras nevadas me pregunté si había elegido bien el sitio…Pero la realidad es que el post-doc, al menos para mí, fue la mejor de las etapas como científico hasta la fecha…literalmente te sientes respetado, no tienes problemas de escribir proyectos, y los problemas que generes son de tu mentor. En EE.UU. aprendí muchísimo de ciencia (muchísimo) y de su cultura en general, y fueron unos años muy productivos para mí como científico. Nunca me planteé en su momento convertirme en Jefe de Grupo, pero la inercia científica te va llevando… y llega un momento en que te ves detrás del timón y «ahora te toca a ti». Es una buena experiencia, pero nunca se está lo suficientemente preparado. En mi laboratorio intento, con más/menos éxito, establecer un buen ambiente de trabajo que creo que es fundamental, al igual que ser riguroso con nuestro trabajo y que saber divertirse con el día a día de un laboratorio. Son espacios muy pequeños donde pasamos mucho tiempo con demasiada frustración por los experimentos.

Sin duda alguna, repetiría mi trayectoria profesional… por ahora han sido años muy buenos para mí a todos los niveles.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Es difícil saber la formula mágica de cómo hacer un buen investigador… la verdad es que durante los años he conocido a muchos genios científicos, y los hay de toda clase, forma y manera. Para mí, sirve ser un obsesivo compulsivo, dentro de los límites. Es decir, hay que obsesionarse con la pregunta científica que se persigue, mirarla desde todos los ángulos, no tenerle ningún miedo, y sobre todo, hablar de ella con otros investigadores porque el mundo está lleno de gente que no piensa como tú. Siempre dentro de los límites razonables de la obsesión… he aprendido que «casarse con una hipótesis» no sirve de nada, más bien lo contrario… y he visto mucha gente sufrir por esto. Además de esto, ser tu peor crítico es otra característica deseable en cualquier científico, porque además nos hace diseñar mejores experimentos, más sencillos, y sobre todo más fáciles de interpretar. Por otro lado, es innegable que la suerte ayuda en ciencia, pero no todo es cuestión de suerte. Muchas veces, cuando 2+2 no suman cuatro, es donde empieza la ciencia de verdad, y no es tarea sencilla saber el porqué. Ser persistente, cauto y amplio de miras (no casarse con la hipótesis) es claramente seguir esa suerte de observar que 2+2 no son siempre 4. Además, creo que un investigador debe de ser un poco «rebelde» por naturaleza, porque la Biología está llena de dogmas. No hay que aceptar los dogmas cuando te los encuentras de frente, pero tampoco se puede ir en contra de ellos sin más, porque muchos son reales y tangibles. Es decir, la rebeldía es algo que te permite retar un dogma cuando tus datos te dicen qué debes retar… nunca deberíamos tener miedo al resultado de ningún experimento, aunque se salga de nuestra deseada, amada y razonable «hipótesis»… Por último, y esto lo diré seguro porque soy un desastre, he visto a menudo que el desorden está muy cercano a la creatividad…

Son varios, en lugar de un único, los consejos que le puedo dar a quien empieza su carrera científica, la verdad. Para mí el más importante es encontrar alguna pregunta/tema que te apasione, y que te dediques a ello con tu máximo esfuerzo. No tener miedo nunca al fracaso… ser persistente, amplio de miras, crítico con tu trabajo, y sobre todo ser valiente para todas las etapas de esta carrera profesional. Sin duda alguna, los que empiezan su carrera científica en España son valientes, y merecen mi máximo respeto, porque entre unos y otros están aniquilando esta preciosa vocación profesional… y por último, sigue la suerte si te la encuentras… no será fácil, pero seguro que recompensará.

Perfil de José Luis García-Pérez

José Luis García-Pérez nació y creció en Granada, estudió Farmacia en la Universidad de Granada. Realizó sus estudios de doctorado en Biología Molecular en el Instituto de Parasitología y Biomedicina López-Neyra del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC, Granada), donde estudió secuencias móviles del ADN del parasito Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad de Chagas. Tras la defensa de su Tesis Doctoral a finales de 2002, la cual recibió la mención de Premio Extraordinario de Doctorado por la Universidad de Granada, se unió al grupo del Dr. John V. Moran en la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan (Departamento de Genética Humana). Ha estado trabajando cinco años en dicha universidad, cuatro como investigador postdoctoral y durante el último año fue ascendido a investigador asociado al departamento como miembro en plantilla. En esta etapa, investigó cómo un elemento móvil del ADN humano (LINE-1) impacta nuestro genoma. Desde 2008 trabaja para el Sistema Sanitario Público de Andalucía contratado a través de la Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud (Junta de Andalucía). En una etapa inicial, desarrolló sus investigaciones en el Banco Andaluz de Células Madre pero desde 2011 forma parte de Genyo (Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica), donde lidera un grupo de investigación en el Área de Variabilidad Genética Humana de este centro. Su grupo analiza cómo la movilidad de los elementos móviles LINE-1 humanos impactan nuestro genoma. Durante su trayectoria, ha participado en una decena de proyectos de investigación, y ha publicado más de 30 artículos de investigación en revistas internacionales (Nature, Cell, etc). Ha sido nombrado como Investigador Joven Internacional por la organización americana Howard Hughes Medical Institute, y recientemente recibió una Medalla por su labor investigadora en Biomedicina por la Junta de Andalucía.