Dentro del complejo sistema que compone el cuerpo humano, es esencial que exista un equilibrio no sólo entre los órganos sino también entre las células individuales. Una perturbación de este equilibrio conduce a una patología. Para mantener el equilibrio, la naturaleza nos ha proporcionado una serie de sistemas reguladores. Los prostanoides constituyen uno de estos sistemas. Las prostaglandinas (PG) son un tipo de prostanoide que juegan un papel importante en numerosos procesos biológicos como la agregación plaquetaria, mantenimiento de la mucosa gástrica, reproducción, etc., y también en procesos patológicos como la inflamación, cáncer, aterosclerosis e infarto de miocardio (1).
La ciclooxigenasa (COX) es el enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de prostanoides. Existen dos isoformas: COX-1, una isoforma con expresión constitutiva; y COX-2, con expresión inducida por múltiples estímulos (óxido nítrico, citoquinas, factores de crecimiento o inflamatorios…).
COX-2 se expresa y se induce por diferentes estímulos en los diversos tejidos y tipos celulares que integran el sistema cardiovascular. COX-2 se expresa en la célula endotelial, músculo liso, placa de ateroma, etc. Quizás, el cardiomiocito es el tipo celular dentro del sistema cardiovascular donde el papel de COX-2 es más controvertido. Diversos trabajos han demostrado que diversos estímulos como IL-1beta, EGF o stress oxidativo, inducen COX-2 en cardiomiocitos neonatales a través de la cascada de señalización de p38 y p42/44 MAPK, protegiendo al cardiomiocito del daño oxidativo (2). Sin embargo, Goren y colaboradores han demostrado que mientras los cardiomiocitos fetales expresan COX-2 después del tratamiento con LPS o citoquinas proinflamatorias, los cardiomiocitos adultos y neonatales no expresan el enzima excepto tras periodos prolongados de cultivo, sugiriendo que la expresión de COX-2 está limitada a aquellas situaciones que conducen a desdiferenciación o remodelación tisular (3).
COX-2 se expresa en el miocardio humano isquémico y en cardiomiopatía dilatada pero se encuentra ausente en el cardiomiocito sano. Con respecto al papel de COX-2 en el infarto de miocardio, el trabajo de Saito y colaboradores demuestra que COX-2 se encuentra incrementada tanto en modelos experimentales de infarto como en humanos y que la inhibición de COX-2 mejora la función y el fallo cardiaco (4). Sin embargo, los trabajos del grupo de Bolli en el modelo de isquemia/reperfusión demuestran que COX-2 junto con NOS-2 median la fase tardía del precondicionamiento, siendo sus metabolitos PGE2, PGI2 y NO los que ejercen la acción cardioprotectora (5). Por otro lado, los animales carentes del gen de COX-2 presentan una lesión mayor después del daño por isquemia/repercusión (6).
De esta forma, el papel de la COX-2 en la fisiopatología cardiovascular sigue siendo polémico, con más de 500 artículos en las bases de datos, proponiendo a metabolitos derivados de los COX-2 papeles pro- o anti-protección en diferentes patologías. Además de esto, una cuestión relevante en las patologías cardíacas es el hecho de que la mayoría de ellos están relacionados más con los síntomas que con los eventos moleculares que conducen a tales alteraciones (7).
Con el fin de esclarecer esta controversia nuestro grupo ha desarrollado un modelo de ratón transgénico que sobreexpresa COX-2 constitutivamente en el cardiomiocito. Los animales carecen de un fenotipo aparente pero el modelo de isquemia/reperfusión en corazón aislado indica que los animales transgénicos para COX-2 están protegidos frente a la lesión presentando una recuperación funcional incrementada y una disminución en la necrosis celular. El pretratamiento de los animales con un inhibidor específico de la COX-2 atenúa la cardioprotección, con una correlación entre los niveles de PGE2 en miocardio y la extensión de la muerte celular (8). Como primer paso hacia el descubrimiento de los mecanismos precisos mediante los cuales la COX-2 induce cardioprotección, hemos llevado a cabo el análisis del proteoma diferencial de cardiomiocitos de animales silvestres frente a transgénicos en condiciones basales. Los principales hallazgos en este estudio indican que el enzima COX-2 induce alteraciones en la actividad respiratoria mitocondrial. Nuestro estudio muestra que COX-2 en cardiomiocitos (suponemos que los efectores son metabolitos derivados de COX-2) es capaz de aumentar subunidades complejas específicas de la vía OxPhos, mejorando la capacidad respiratoria y la producción de ATP por las mitocondrias. Además, COX-2 podría estar involucrada en cambios metabólicos que recuerden a los logrados después del precondicionamiento, evitando la generación de metabolitos dañinos liberados después de la reoxigenación.
La generación y caracterización de modelos de ratón alterados genéticamente ha facilitado en gran medida la identificación de los mecanismos mediante los cuales el enzima COX-2 contribuye a la fisiología normal y a diversos estados patológicos. La generación de nuevos modelos transgénicos, incluida la generación de modelos que pueden permitir el control temporal y espacial de la expresión génica de COX-2 que ya estamos creando en nuestro grupo usando la revolucionaria metodología CRISPR, será una gran ventaja para profundizar en el papel “equilibrista” de las PGs.
Referencias:
- http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2016.04.1
- Frias MA, Rebsamen MC, Gerber-Wicht C, Lang U. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):57-65.
- Goren N., Cuenca J., Martín-Sanz P. & Boscá L. Cardiovascular Res. 64:289-297, 2004.
- Saito T, Rodger IW, Hu F, Robinson R, Huynh T, Giaid A. J Mol Cell Cardiol. 2004 Jul;37(1):71-7.
- Bolli R. (2007) Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292: H19-H27.
- Camitta M.G.W., Scott A., Gabel B.S., Chulada P. et al. (2001) Circulation 104:2453-2458.
- Goh et al; PNAS 104:8685–8690; 2007.
- Inserte J, Molla B, Aguilar R, Través PG, Barba I, Martín-Sanz P, Boscá L, Casado M, Garcia-Dorado D. J Mol Cell Cardiol. 2009 46(2):160-8.