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El Nobel premia la reprogramación celular

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) ha resuelto otorgar conjuntamente el Premio Nobel en Fisiología o Medicina de 2012 al investigador británico John B. Gurdon y al científico japonés Shinya Yamanaka por el descubrimiento de que las células adultas pueden ser reprogramadas y convertirse en pluripotentes.
Por Lluís Montoliu Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y CIBERER-ISCIII, Madrid montoliu@cnb.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2012.12.2

Especial Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2012.

Hace apenas 100 años la naturaleza del material genético seguía siendo una incógnita. Se creía que los diferentes tipos celulares, a medida que se diferenciaban, perdían factores que no necesitaban y solamente retenían aquellos que les eran necesarios para realizar su función. Hans Spemann, embriólogo alemán, Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1935, discrepaba y postuló que la diferenciación celular debía progresar mediante un uso diferencial de dichos factores, sin necesidad de perder ninguno. Cada tipo celular atendería a diferentes programas de utilización de factores, lo cual resultaría en funciones celulares distintas. En 1938 Spemann propuso utilizar el núcleo de una célula adulta para reconstruir un embrión, previamente enucleado, en el inicio del desarrollo y así volver a sustentar el desarrollo de un nuevo organismo, verificando así la pluripotencia del núcleo de la célula diferenciada inicial [1].

Hans Spemann no pudo abordar el experimento, por las limitaciones técnicas de su época (la transferencia nuclear no se desarrolló hasta 1952 gracias a Robert Briggs y Thomas J. King [2]). Fue el investigador británico (Sir) John B. Gurdon, del Departamento de Zoología de la Universidad de Oxford (actualmente en el Instituto Gurdon, en Cambridge) quien demostró, por vez primera, en 1962 [3], la pluripotencia subyacente en células diferenciadas, utilizando la rana africana Xenopus laevis. Gurdon utilizó núcleos de células intestinales de renacuajos de Xenopus laevis para reconstruir embriones y con ellos obtuvo de nuevo renacuajos y hasta ranas adultas, con diversas anomalías, que resultaron ser estériles. Posteriormente, en 1966, completó el ciclo logrando obtener ranas adultas fértiles a partir de estos núcleos de células intestinales de renacuajos [4]. Ambos artículos causaron gran revuelo científico en la época, pero tuvieron un impacto muy limitado en Biomedicina.

En realidad no fue hasta treinta años más tarde, con el nacimiento de la oveja Dolly, descrito en 1997 en un artículo científico dirigido por los científicos escoceses del Instituto Roslin, Ian Wilmut y Keith H. Campbell [5], cuando la transferencia nuclear y la pluripotencia de los núcleos de las células adultas saltó a los mamíferos y al gran público, situando la palabra «clonación» en boca de todo el mundo y rescatando la investigación en «reprogramación» celular.

Sensu stricto Wilmut y colaboradores fueron los primeros en demostrar fielmente el postulado de Spemann, lanzado 60 años antes, al utilizar núcleos de células adultas, totalmente diferenciadas, de glándula mamaria, y no de tejidos embrionarios/larvarios (como había utilizado Gurdon en 1962 y 1966). La transferencia nuclear en mamíferos y su uso potencial en medicina regenerativa, combinada con el aislamiento de las primeras células troncales pluripotentes embrionarias humanas [6], catapultó una explosión investigadora en reprogramación y diferenciación celular que, sin embargo, tuvo que afrontar serios conflictos éticos, promovidos por determinados grupos sociales contrarios a la utilización de embriones humanos y de células troncales pluripotentes embrionarias humanas.

En agosto de 2006 apareció un artículo sorprendente que volvió a revolucionar las investigaciones en reprogramación celular y devolvió el crédito perdido al campo, todavía trastornado tras el colosal fraude de Woo Suk Hwang en los dos años anteriores. En este artículo, Shinya Yamanaka, investigador de la Universidad de Kyoto, nacido en 1962, año en el que Gurdon publicó el primero de sus trabajos de reprogramación nuclear, demostraba con una sistematicidad y sencillez experimental aplastante que apenas cuatro eran los genes cuya expresión había que reactivar en células adultas, diferenciadas, para que adquirieran características de células troncales pluripotentes [7].

Estos cuatro genes, Oct4, Sox2, Kfl4 y c-Myc, obraban el milagro de transformar una célula somática adulta, diferenciada, en otra muy distinta, prácticamente indistinguible de las células troncales pluripotentes embrionarias y, por ello, con capacidad para sustentar el desarrollo de un nuevo embrión completo (en ratones) o de volver a diferenciarse a cualquier otro tejido celular, en el laboratorio (en células humanas y de ratón), sin requerir la intervención de ningún embrión, aliviando con ello la mayoría de problemas éticos que las anteriores aproximaciones experimentales en medicina regenerativa habían suscitado.

A estas células Shinya Yamanaka las denominó células troncales pluripotentes inducidas (iPS cells, en inglés) y por su hallazgo y por haber dilucidado los mecanismos moleculares de la reprogramación celular, ha sido galardonado, con todo merecimiento, con el Premio Nobel 2012 de Fisiología o Medicina, compartiéndolo con John B. Gurdon. Ambos investigadores habían compartido ya, en 2009, el prestigioso Premio Albert Lasker de investigación médica básica, por sus descubrimientos en reprogramación nuclear.

La Academia sueca olvidó incluir en este Premio Nobel 2012 a algún miembro relevante del Instituto Roslin, fuera Ian Wilmut o Keith H. Campbell, responsables de la obtención de la oveja Dolly. Dicho animal fue una de las noticias científicas más comentadas del siglo XX, y, sin duda, una aportación fundamental en toda la investigación biomédica en medicina regenerativa que vino a posteriori, incluidos los trabajos de Yamanaka. Dolly cambió la percepción social de la ciencia y trasladó el debate del progreso científico en biomedicina a la sociedad. Entristece conocer la muerte prematura de Keith H. Campbell (1954-2012), ocurrida dos días antes de que se comunicara el premio Nobel 2012, y a quien quisiera dedicar, junto a Ian Wilmut, este artículo.

Shinya Yamanaka (izquierda) y John B. Gurdon (derecha), premiados con el Nobel de Fisiología o Medicina 2012 por sus descubrimientos en reprogramación celular. Crédito/copyright de las fotos: Foto de John B. Gurdon: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates /2012/gurdon-photo.html. Portrait of Sir John B. Gurdon. Photo: John Overton, Brown Group, Gurdon Institute. Foto de Shinya Yamanaka http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/yamanaka-photo.html. Shinya Yamanaka in his laboratory. Photo: Gladstone Institutes / Chris Goodfellow.
Referencias:
  1. Spemann, H. (1938) Embryonic Development and Induction (Yale University Press, New Haven).
  2. Briggs, R. & King, T. J. (1952) Transplantation of living nuclei from blastula cells into enucleated frogs’ eggs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 38, 455-463.
  3. Gurdon J.B. (1962) Adult frogs derived from the nuclei of single somatic cells. Dev. Biol. 1962, 4:256-73.
  4. Gurdon JB, Uehlinger V. (1966) «Fertile» intestine nuclei. Nature 210(5042):1240-1.
  5. Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J, Kind AJ, Campbell KH (1997) Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 385(6619):810-3.
  6. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, Jones JM. (1998) Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282(5391):1145-7.
  7. Takahashi K, Yamanaka S. (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126(4):663-76.
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Entrevista a Lluís Montoliu

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Siempre quise dedicarme profesionalmente a la genética, desde que un primer profesor de ciencias naturales en la escuela me habló por primera vez de esta disciplina. Y no paré hasta escoger todas las asignaturas relacionadas que pude, durante mis estudios universitarios de Biología, y seguí con la tesis doctoral, en genética molecular de plantas, y luego ya, en las dos estancias postdoctorales, en genética molecular animal y hasta la actualidad. Por otro lado, creo que mi vocación en experimentación animal surgió tras ser testigo muchas veces del trabajo preciso de un carnicero, amigo de la familia, que vivía al lado de la casa de mis abuelos en el pueblo en el que veraneaba de pequeño. No hay mejor lección de anatomía que observar atentamente el proceso, el arte, la liturgia de la matanza de corderos y cerdos, su despiece y la preparación de todas sus partes para su venta posterior. 

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Desde mis inicios como investigador siempre he estado relacionado con la modificación genética de organismos. Realicé mi tesis doctoral en plantas, en maíz, en el CID-CSIC de Barcelona, dirigida por Pere Puigdoménech y Joan Rigau, describiendo un conjunto de nuevos genes del maíz, con expresión específica en las raíces de la planta, y cuyas secuencias reguladoras se utilizaron para la generación de plantas transgénicas de interés agroeconómico. Desde 1991 a 1995 realicé una primera estancia postdoctoral en el Centro Alemán de Investigación sobre el Cáncer (DKFZ, Heidelberg, Alemania), en el laboratorio de Günther Schütz, etapa en la que contribuí, de forma pionera, a la generación de ratones transgénicos con cromosomas artificiales. Seguidamente realicé una segunda estancia Postdoctoral en la Universidad Autónoma de Barcelona, entre 1995 y 1996, en el laboratorio de Fátima Bosch, desarrollando nuevos ratones transgénicos para el estudio de la diabetes. En 1997, tras obtener plaza de investigador en el CSIC me trasladé al Centro Nacional de Biotecnología de Madrid. En mi laboratorio estamos interesados en comprender como están organizados los genes en nuestros genomas y los mecanismos de control de la expresión génica utilizando modelos animales transgénicos. Igualmente, hemos generado diversos modelos animales transgénicos y mutantes para el estudio de enfermedades humanas (albinismo, esquizofrenia, Alzheimer, …) e investigamos la función de genes específicos en el desarrollo de la retina de mamíferos. Estoy muy satisfecho con mi trayectoria profesional. Todas las etapas me enriquecieron en todas aprendí parte de todo lo que sé en la actualidad, por lo que, sin duda, la repetiría de nuevo.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Un investigador lo es siempre a tiempo completo, es decir, todo el tiempo, todo el día. La idea, el experimento, una nueva interpretación a unos datos inesperados pueden surgir en cualquier momento. Esto implica que un investigador debe ser tenaz, perseverante, curioso, paciente, dudar de todo y preguntarse acerca de todo, con gran generosidad intelectual (cada vez más pienso que esta es la mejor característica para definir a un científico), ser capaz de integrar muchas y diversas fuentes de información, ser capaz de hablar, interaccionar y aprender de muchos colegas y tener mucho, muchísimo espíritu altruista de sacrificio por la causa. Esta profesión premia, en muy contadas ocasiones y en el mejor de los casos, la labor diaria de muchos años de trabajo duro, y callado, con, si hay algo de suerte, segundos de gloria, que hay que saber disfrutar, en los que uno tiene la rara sensación, y la gran satisfacción, de haber contribuido con su granito de arena al progreso del conocimiento científico general.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Sobre todo que disfruten, que se ilusionen, que se emocionen con su trabajo, que se impliquen al 150% con el proyecto en el que están involucrados. Para seguir una carrera científica hay que dedicarse por completo a ella, lo cual exige sacrificios sociales, personales, que no todo el mundo está dispuesto a realizar. Este trabajo, este proyecto vital en el que estamos embarcados, es duro, muy duro, y muy poco agradecido. Hay que tener mucha fuerza de voluntad y las ideas muy claras. Desgraciadamente, demasiados problemas externos a la ciencia, que tienen que ver con la falta de financiación, falta de becas y contratos, etc… y que son, evidentemente importantes, sin embargo distraen la atención de lo que en realidad debe ser relevante, el interés en el proyecto científico en el que uno está involucrado. Esta cierta bohemia, esta capacidad de sacrificio, que no abundan en la actualidad, en esta sociedad demasiado hedonista que nos rodea, deben seguir formando parte de la carrera científica.  

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- La carrera científica en España sencillamente no existe, como tal. El sucedáneo que tenemos está formado por una superposición de periodos pre-formativos, formativos, post-formativos, técnicos, de investigación, que, con mayor o menor fortuna, superando las continuas limitaciones administrativas que aparecen, de todo tipo, cualquier persona interesada, puede ir siguiendo pero que difícilmente lleva a la estabilización profesional como investigador. Y no solo por la consabida falta de plazas en la investigación pública. Algo parecido podríamos decir de la investigación privada. No hay absorción real, cuantitativa, de las generaciones de investigadores que vamos formando. La precariedad laboral es una constante y la inexistencia de planes a medio o largo plazo, siempre sujetos a las circunstancias político-económicas de turno, demasiado preocupadas por lo inmediato, hace que gran parte de la masa de potenciales investigadores abandone por el camino y muy pocos lo completen en su totalidad. Los que acaban dedicándose a ello, y logran triunfar en la carrera científica son unos privilegiados, a los que habitualmente nadie les ha regalado nada, y que, tras muchos años de sacrificios y de superación de todo tipo de problemas, logran estabilizar su futuro profesional. Claro está que frecuentemente acaban perdiendo la ilusión en su trabajo y habrán consumido los años más creativos de su carrera científica intentando sobrevivir a los diferentes problemas administrativos y laborales que les habrán surgido a su paso.   

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- Un camino largo, enorme. La ciencia nunca ha interesado, de verdad, a los diferentes Gobiernos de este país. Algunos han hecho grandes progresos pero, la falta de continuidad de los proyectos hace que, incluso todo aquello en lo que se hubiera avanzado tras una época de apoyo decidido a la ciencia se pierda rápidamente en el siguiente periodo, al cambiar las prioridades y volver a considerar a la ciencia como algo secundario, prescindible, accesorio, voluble, sujeto a las subjetividades presupuestarias del gobierno de turno. Craso error que nos llevará de cabeza a un agujero del que nos costará años salir. El apostar por el conocimiento, por el progreso, por la innovación es sinónimo de tener proyectos de futuro, de querer ver más allá del limitadísimo horizonte de cuatro años que ciega a nuestros gobernantes y les impide llegar, de verdad, a un acuerdo global, entre todas las fuerzas políticas, que saque a la Ciencia de los avatares políticos y la mantenga en progresión constante, con apoyo decidido, como el que corresponde a un país que quiere llamarse moderno. No hay excelencia científica sin una adecuada financiación ni tampoco la hay sin una amplia base de investigadores. En este país nuestro sigue faltando mucha gente en ciencia. No sobra nadie. Somos un país de números pequeños. Necesitamos ampliar (no reducir!, como está sucediendo en la actualidad) nuestra comunidad de científicos. Apostar circunstancialmente por determinados equipos punteros en detrimento de muchos otros laboratorios cuya labor se considera prescindible empobrece nuestro bagaje científico y compromete nuestros posibles éxitos futuros. John B. Gurdon, recientemente galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, realizó sus experimentos fundamentales hace más de 50 años. Su artículo más relevante se publicó en 1962 en Developmental Biology, una revista científica prestigiosa, pero considerada menor, en los círculos de gestión de la ciencia, con un índice de impacto moderado, muy alejado de las grandes revistas en las que supuestamente se publican los experimentos más relevantes e impactantes. En aquel momento pensó que el haber comprobado en ranas africanas que era posible la reprogramación de células diferenciadas le permitía responder a una pregunta fundamental en biología del desarrollo, de ciencia básica, pero que el descubrimiento tenía poca o ninguna aplicación práctica. Evidentemente, 50 años más tarde, todo el desarrollo biomédico de la medicina regenerativa y la reprogramación celular, en gran parte debido a sus experimentos pioneros, permite constatar que la excelencia, la traslación, la aplicabilidad a veces se oculta en experimentos, en apariencia modestos, que necesitan años para progresar, crecer y desarrollarse a través de muchos otros laboratorios. El Reino Unido recoge en 2012 un nuevo investigador galardonado con el premio Nobel, pero este premio Nobel empezó a gestarse en 1962, cuando el apoyo científico que ya recibió este investigador le permitió realizar los experimentos por los que ahora se le premia.

Perfil de Lluís Montoliu

Lluís Montoliu (Barcelona 1963) es licenciado (1986) y doctor (1990) en Ciencias Biológicas por la Universidad de Barcelona. Siempre estuvo interesado en la modificación genética de organismos. Realizó su tesis en plantas, en maíz, en el CID-CSIC de Barcelona, con Pere Puigdoménech y Joan Rigau. Entre 1991 a 1995 trabajó en el DKFZ (Heidelberg, Alemania), en el laboratorio de Günther Schütz, y obtuvo los primeros ratones transgénicos con cromosomas artificiales. Entre 1995 y 1996, realizó un segundo postdoc en la UAB, en el laboratorio de Fátima Bosch, desarrollando nuevos ratones transgénicos para el estudio de la diabetes. Tras obtener plaza de investigador en el CSIC se trasladó en 1997 al Centro Nacional de Biotecnología de Madrid. Su laboratorio está interesado en comprender los mecanismos de control de la expresión génica utilizando animales transgénicos. Igualmente, ha generado diversos ratones transgénicos y mutantes para el estudio de enfermedades humanas.

Más información: http://ww.cnb.csic.es/~montoliu/