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Desarrollo de vacunas frente a enfermedades humanas prevalentes

Nuestro grupo de Poxvirus y Vacunas en el CNB-CSIC ha establecido una plataforma de vacunas dirigida a la lucha contra enfermedades humanas con gran impacto en la población mundial, como las producidas por virus (VIH, hepatitis C, chikungunya, ébola, zika), parásitos (malaria y leishmania) y cáncer (próstata). Hemos generado nuevos vectores virales basados en los poxvirus MVA y NYVAC que expresan antígenos de distintos patógenos y demostrado sus propiedades inmunes en modelos animales (ratón y mono) y su protección frente a desafíos con el patógeno. Vectores para el VIH han entrado en fases clínicas.
Por Mariano Esteban Laboratorio de poxvirus y vacunas del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) mesteban@cnb.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2019.07.1

Según la OMS, las vacunas son el remedio más eficaz y económico de lucha contra patógenos, salvando millones de vidas anualmente. Nuestro laboratorio en el CNB ha venido desarrollando vacunas contra distintas enfermedades víricas (VIH, hepatitis C, chikungunya, ébola y zika), enfermedades parasitarias (malaria y leishmania) y cáncer (próstata). Para determinar la mejor forma de administración de las vacunas a nivel preclínico y clínico, hemos establecido una serie de protocolos de inmunización y combinación de vacunas dirigidos a obtener óptimas respuestas inmunes (definidas como inducción de anticuerpos con alta afinidad frente al antígeno, capacidad neutralizante, activación de centros germinales de células B e inducción de células T CD4, CD8, y células Tfh). Fuimos pioneros en el establecimiento de pautas de vacunación prime/boost con inducción de respuestas inmunes celulares específicas y su correlación con protección frente a patógenos, malaria y leishmania (1, 2). Hemos llevado a cabo ensayos clínicos fase I/II con vacunas frente al VIH (3-5) y demostrado en modelos animales activación específica de respuestas inmunes humorales y celulares con protección frente a chickungunya (6), ébola (7), zika (8), así como en cáncer de próstata (9).

A continuación resumiré brevemente hallazgos realizados por mi grupo de Poxvirus y Vacunas en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (https://poxvirusandvaccines.wordpress.com/). Iniciaré, con el desarrollo de una vacuna frente al VIH, objetivo enmarcado dentro de proyectos financiados por la Fundación Bill y Melinda Gates, Fundación Botín, Unión Europea y Plan Nacional. A pesar de los muchos años transcurridos desde la identificación del VIH como agente causal del Sida en 1983 y de los grandes descubrimientos sobre el ciclo replicativo viral y el desarrollo de fármacos antirretrovirales que permiten controlar y cronificar la infección, salvando muchas vidas (sólo en 2017 murieron por el VIH/Sida un millón de personas), seguimos aún sin encontrar una vacuna altamente eficaz. Mi grupo de investigación, en colaboración con otros grupos nacionales e internacionales, ha generado candidatos vacunales basados en poxvirus (estirpes MVA y NYVAC) frente el VIH, subtipos B (más prevalente en España y USA) y C (más prevalente en África y China) expresando cuatro antígenos del VIH (Env, Gag, Pol, Nef) y llevado a cabo ensayos preclínicos en ratones y macacos demostrando la inmunogenicidad de los vectores frente a los antígenos del VIH y su relación con marcadores inmunes que se correlacionan con el control de la infección. Estos marcadores han sido identificados gracias al ensayo clínico fase III llevado a cabo en Tailandia, con demostración de eficacia reducida (31.2%) y su posterior relación con marcadores inmunes, como inducción de anticuerpos no neutralizantes, inducción
de anticuerpos frente a los dominios V1/V2 de la proteína de la envuelta gp120, activación de células T CD4, CD8 y foliculares Tfh, isotipo IgG3. Además, en ensayos con macacos hemos demostrado que la combinación de vectores de DNA y de los poxvirus MVA y NYVAC expresando los mismos cuatro antígenos (Env del VIH y Gag, Pol, Nef del SIV) se conseguían unas buenas respuestas inmunes y protección frente al desafío con un virus híbrido (SHIV89.6) expresando la proteína Env del VIH y el resto de genes del virus de la inmunodeficiencia de simio.

Estos descubrimientos nos han permitido realizar en España y Reino Unido ensayos clínicos de fase I a nivel profiláctico con los vectores recombinantes de MVA (virus modificado de Ankara) para los subtipos B (MVA-B) y C (MVA-C). En ambos casos la administración de dichos vectores en personas sanas demostró su inmunogenicidad específica y su seguridad. Posteriormente llevamos a cabo un ensayo clínico en personas infectadas por VIH que recibieron tres dosis del vector MVA-B, de nuevo demostrando su seguridad con inducción de respuestas inmunes específicas. Debido a que aún no hemos conseguido, ni nosotros ni el resto de la comunidad científica la tan ansiada vacuna, hemos dedicado grandes esfuerzos a combinar vectores virales y no virales para establecer protocolos de inmunización más eficaces en modelos animales (ratones y monos), para luego llevarlos a ensayos clínicos. Utilizando una combinación de vectores virales (poxvirus, flavivirus, rhabdovirus, alfavirus), no virales (DNA) y proteína Env, hemos optimizado estos vectores y establecido una serie de protocolos de inmunización que consideramos de interés para seguir avanzando como candidatos vacunales. Especial énfasis se ha hecho en conseguir formas triméricas y altamente estables de la proteína Env (gp140) del VIH capaz de reaccionar con un amplio panel de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro de acción (bNAbs). Con esta combinación de vectores estamos realizando ensayos preclínicos (ratones y monos) para determinar cuál de ellos es más favorable en su capacidad inmune, para su posterior ensayo clínico. De hecho, ya hemos participado en otro ensayo clínico fase II con la combinación de DNA/NYVAC/proteína, estableciendo las mejores pautas para conseguir efectos inmunológicos más favorables. Una fase más ambiciosa es la de conseguir la erradicación del VIH en las personas infectadas. Este objetivo forma parte de un proyecto europeo que está en marcha. Es deseable que en los próximos 10 años podamos contar con un protocolo de vacunación con alta capacidad para prevenir la infección por VIH, y con procedimientos para su erradicación.

En el caso de otras infecciones virales, como las producidas por virus emergentes (chikungunya, ébola y zika), la consecución de vacunas eficaces está más cerca. De hecho, mi grupo ha desarrollado candidatos vacunales frente a estos virus basados en recombinantes de MVA. En el caso del virus chikungunya (CHKIV), hemos generado un vector MVA-CHIKV que expresa todas las proteínas estructurales y que administrado a ratones y monos induce respuestas inmunes celulares (T CD4 y TCD8) y humorales con alta tasa de protección (100%) después de un desafío con el virus infectivo CHIKV (6). Para luchar contra el virus ébola, hemos generado varios vectores de MVA que expresan solo la proteína de la envuelta (Gp) de las variantes Zaire y Sudán, o bien la combinación de las proteínas Gp y Vp40. Dicho vector, cuando se inocula a ratones, produce activación de respuestas inmunes humorales y celulares que dan como resultado protección frente a las nuevas inoculaciones (desafío) con el virus patógeno (7). De la misma forma, hemos generado un candidato vacunal MVA-Zika que expresa las formas prM-E del virus y que administrado a ratones induce respuestas inmunes humorales y celulares que protegen frente al desafío contra el virus patógeno de Zika (8). Como he indicado al principio, mi grupo también ha desarrollado vacunas eficaces frente a malaria (1) y leishmania (2), así como frente a cáncer de próstata (9).

Esta plataforma de vacunas desarrollada en el CNB-CSIC, con personal muy cualificado y con patentes, es un buen ejemplo de la traslación de la investigación básica a la clínica y empresa.

Candidatos vacunales producidos por el grupo de Esteban en el laboratorio del CNB-CSIC.
Referencias:
  1. Li, S., Rodrigues, M., Rodriguez, D., Rodriguez, J.R., Esteban, M., Palese, P., Nussenzweig, R.S. and Zavala, F. (1993). Priming with recombinant influenza virus followed by administration of recombinant vaccinia virus induces CD8+ T-cell-mediated protective immunity against malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5214-5218.
  2. Ramiro, M.J., Zárate, J.J., Hanke, T., Rodriguez, D., Rodriguez, J.R., Esteban, M., Lucientes, J., Castillo, J.A, and Larraga, V (2003). Protection against Leishmania infantum visceral leihsmaniasis in dogs is achieved by immunization with heterologous prime-booster regime using LACK-expressing DNA and recombinant vaccinia virus. Vaccine 21, 2471-2484.
  3. Harari A, Bart PA, Stöhr W, Tapia G, Garcia M, Medjitna-Rais E, Burnet S, Cellerai C, Erlwein O, Barber T, Moog C, Liljestrom P, Wagner R, Wolf H, Kraehenbuhl JP, Esteban M, Heeney J, Frachette MJ, Tartaglia J, McCormack S, Babiker A, Weber J, Pantaleo G. (2008). An HIV-1 clade C DNA prime, NYVAC boost vaccine regimen induces reliable, polyfunctional, and long-lasting T cell responses.J Exp Med. 2008 Jan 21;205(1):63-77.
  4. Gómez CE, Nájera JL, Perdiguero B, García-Arriaza J, Sorzano CO, Jiménez V, González-Sanz R, Jiménez JL, Muñoz-Fernández MA, López Bernaldo de Quirós JC, Guardo AC, García F, Gatell JM, Plana M, Esteban M. (2011). The HIV/AIDS vaccine candidate MVA-B administered as a single immunogen in humans triggers robust, polyfunctional and selective effector memory T cell responses to HIV-1 antigens. Journal Virology 85, 11468-11478.
  5. Gómez CE, Nájera JL, Krupa M, Perdiguero B, Esteban M. (2011). MVA and NYVAC as vaccines against emergent infectious diseases and cancer.Curr Gene Ther. 11(3):189-217. Review.
  6. García-Arriaza J., Cepeda V., Hallengärd D., Sorzano C.O., Kümmerer B.M., Liljeström P., & Esteban M (2014). A Novel Poxvirus-based Vaccine (MVA-CHIKV) is Highly Immunogenic and Protects Mice against Chikungunya Infection. J Virol. 2014 Mar;88(6):3527-47.
  7. Lázaro-Frías A, Gómez-Medina S, Sánchez-Sampedro L, Ljungberg K, Ustav M, Liljeström P, Muñoz-Fontela C, Esteban M, García-Arriaza J (2018). Distinct Immunogenicity and Efficacy of Poxvirus-based Vaccine Candidates against Ébola Virus expressing GP and VP40 Proteins. J Virol. 2018 Mar 7. pii: JVI.00363-18. doi: 10.1128/JVI.00363-18.
  8. Pérez P, Q Marín M, Lázaro-Frías A, Jiménez de Oya N, Blázquez AB, Escribano-Romero E, S Sorzano CÓ, Ortego J, Saiz JC, Esteban M, Martín-Acebes MA, García-Arriaza J (2018). A Vaccine Based on a Modified Vaccinia Virus Ankara Vector Expressing Zika Virus Structural Proteins Controls Zika Virus Replication in Mice. Sci Rep. 2018 Nov 26;8(1):17385. doi: 10.1038/s41598-018-35724-6.
  9. Krupa, M., Canamero, M., Gómez, C.E., Nájera, J.L and Esteban, M (2011). Immunization with DNA and vaccinia virus MVA vectors expressing PSCA and STEAP antigens reduces prostate cancer development. Vaccine 29, 1504-1513.
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Entrevista a Mariano Esteban

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial? ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel? 

R.- La verdad es que siendo hijo de farmacéutico, familia de seis hermanos, en un pueblo de Tierra de Campos en Castilla León como es Villalón de Campos en la provincia de Valladolid, famoso por sus quesos y mercados, y teniendo en cuenta que era la única farmacia del pueblo y de los pueblos limítrofes, permaneciendo abierta las 24 h del día, no es de extrañar que mi vocación científica naciera en ese entorno, con la rebotica como colofón de foro de discusiones entre la intelectualidad del pueblo. Me apasionó el medicamento como remedio de enfermedades al que acudían día a día personas con la emoción de adquirir algo que les aliviara de sus molestias y curara. Por ello y teniendo en cuenta que no había Instituto en el pueblo, hice desde la tierna edad de los 10 años todo el bachillerato como interno en el colegio de los Maristas en Palencia y no fue hasta quinto de bachiller cuando el profesor de Química, el Hno Francisco, licenciado en la materia, me hizo sentir la química como algo que podía entender con facilidad y ayudar a explicar los principios de los medicamentos. Como era buen deportista, en fútbol, balonmano, jockey sobre patines y atletismo, pues fui campeón de 100 m lisos, salto de longitud y 4×100, aprendí la máxima de “siempre adelante”, que aún mantengo con el transcurrir de los años. Esta inquietud y siguiendo la tradición familiar, me encaminó hacia la carrera de Farmacia, que estudié en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Como los microorganismos me apasionaban como causantes de muchas enfermedades, decidí elegir la Microbiología como materia de estudio. Así entré en el Departamento de Microbiología, bajo la dirección del Profesor Benito Regueiroy el excelente asesoramiento de la Profesora Ramona Vaamonde, experta conocedora del mundo bacteriano causante de enfermedades en los seres humanos, para realizar la tesis doctoral sobre un tema innovador en la época como la resistencia del Streptococcus faecalis a los antibióticos. Fue apasionante en la década de los años 60 del siglo pasado establecer una colección de S. faecalis de muestras biológicas de pacientes, niños y adultos, y demostrar la sensibilidad y resistencia de distintas cepas a los antibióticos, selección de los antibióticos más eficaces, aislar DNA de las cepas resistentes y transferirlas a las sensibles convirtiéndolas en resistentes, determinar la interacción de los antibióticos sobre los ribosomas y sus subunidades, así como aislar cepas con elementos (fagos) de lisis, estableciendo una cartografía sobre el S. faecalis asociado a distintas enfermedades y explicar su resistencia a los antibióticos.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Mariano Esteban, Profesor de Investigación vinculado Ad Honorem del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC y Jefe del grupo de Poxvirus y Vacunas del CNB. Es natural e hijo predilecto de Villalón de Campos (Valladolid), se licenció en Farmacia (1967) y en Ciencias Biológicas (1972), obteniendo el título de Doctor en 1970 en la especialidad de Microbiología por la Facultad de Farmacia, Universidad de Santiago de Compostela.

Entre 1970-74 trabajó como postdoctoral en el Centro Nacional de Investigaciones Médicas de Londres (MRC) con David Metz e Ian Kerr sobre mecanismo de acción de los interferones y síntesis de proteínas. Fue contratado posteriormente, 1974-77, como Instructor en el Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Rutgers en Nueva Jersey, Estados Unidos de América, con John Holowzack sobre replicación del DNA. Tras una breve estancia en 1978 en el Centro de Biología Molecular de Gante en Bélgica con Walter Fiers sobre secuenciación del genoma de virus, le fue concedida en 1979 una plaza de Profesor Titular en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina en la Universidad del Estado de Nueva York (SUNY), pasando luego a ser nombrado en 1982 Profesor Asociado con nivel funcionario y en 1985, Profesor (Catedrático) de los Departamentos de Bioquímica y de Microbiología e Inmunología de la mencionada Facultad de Medicina, donde trabajó sobre acción de los interferones y vacunas hasta 1994.

En 1987 fue nombrado Profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas. En 1992, tras una estancia de 22 años en el extranjero, regresa a España para dirigir el nuevo Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, cargo que ocupó durante 11 años. Durante dos años mantuvo también su laboratorio en Nueva York. En un período corto reclutó excelentes líderes científicos y el Centro adquirió credibilidad internacional como lugar de excelencia en investigación biotecnológica en las áreas de salud humana y animal, agricultura y medio ambiente. Además, el CNB fue un polo de atracción de empresas estableciendo modelos de colaboración con compañías nacionales e internacionales. El CNB ha sido evaluado varias veces por Comités Científicos Internacionales que lo consideran como “centro de excelencia en biotecnología”, siendo actualmente Centro de Excelencia Severo Ochoa.

Sus investigaciones en Estados Unidos de América fueron financiadas por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Fundación Nacional de las Ciencias (NSF). Desde su regreso a España, sus investigaciones están siendo financiadas por la Unión Europea, NIH, el Plan Nacional de Investigación y Desarrollo, Fondo de Investigación Sanitaria, Comunidad Autónoma de Madrid, Fundación para la Investigación sobre el Sida (FIPSE) y empresas. En el año 2005 obtuvo un acuerdo de colaboración con la Fundación Botín para realizar investigaciones en vacunas contra enfermedades prevalentes y también su grupo fue galardonado en 2006 con un proyecto por la Fundación Bill y Melinda Gates para la generación de una vacuna contra el VIH/SIDA, que continúa hasta el 2018. Participa en la Red de Sida y en dos proyectos europeos H2020 con duración hasta el año 2021.

En su laboratorio se han formado estudiantes de varias nacionalidades y recibe periódicamente profesores visitantes. Ha dirigido 34 Tesis Doctorales y actualmente trabajan en su laboratorio 12 personas, pre y posdoctorales de distintas nacionalidades. Participa en actividades académicas de Máster con la Universidad Autónoma de Madrid, (UAM), de la que es Profesor Honorífico, habiendo coordinado el curso de Enfermedades Infecciosas y Sistema inmune.

Mariano Esteban es miembro de prestigiosas sociedades internacionales (American Society of Microbiology; American Society of Virology; British Society of Microbiology; Spanish Society of Microbiology; Harvey Society; The Society of Sigma Xi; New York Academy of Sciences; American Association for the Advancement of Science). Miembro Editorial, y evaluador de artículos de revistas prestigiosas y de proyectos nacionales e internacionales. Ha participado en varios comités europeos (Member of the European Action Programme Against AIDS. 1994-1997; Member of the COST /STD Initiative for a European Vaccine Program,1994-97; Member of the European Concerted Action Against Malaria, 1996-98; Member of External Advisory Group (EAG) of the European Commission, key action 2, Control of Infectious Diseases, Fifth Framework Programme (1998-2002). Member of WHO Advisory Committee on Variola Virus Research, 1998-actual. Member of Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) for Vaccines and Biologicals, WHO, 2003-2007. Member of Advisory Group for the Science Foundation of Ireland, 2000. Member of European Science Foundation (ESF) Group for Research Infraestructures on Biomedical Sciences, 2003, y nacionales (ANEP; Grandes Instalaciones Científicas, 2003-2013). En 2013 fue nombrado miembro del Comité Científico Asesor del CSIC.

Ha impartido un gran número de conferencias en varios países, organizado cursos, workshops. Ha organizado congresos internacionales: Presidente, XI International Poxvirus and Iridovirus Meeting, Toledo, 1996; Presidente, Fifth European Conference on Experimental AIDS Research (ECEAR-2000), Madrid, Co-Presidente II European Virology Congress (EuroVirology-2004) en Madrid y Co-Chair del 7th Vaccine & ISV Congress- 2013 in Sitges, Spain.

Ha obtenido varias distinciones científicas, entre ellas, el premio del Consejo de Salud de Nueva York, premio de la Universidad del Estado de Nueva York, Farmacéutico del Año. Premio IBERDROLA de Ciencia para Profesores visitantes. Premio de la Sociedad Española de Virología. Ha sido fundador y Presidente de la primera asociación de profesionales españoles en el extranjero, Asociación de Licenciados y Doctores Españoles en Estados Unidos (ALDEEU), habiendo recibido en 2012 el medallón de ALDEEU. Es fundador y miembro de la Fundación Europea contra el Sida (EuroVacc). En 2006 fue nombrado Académico de Número de la Real Academia Nacional de Farmacia (RANF) de España y en Diciembre de 2012 fue elegido Presidente de la RANF, habiendo sido reelegido de su cargo en 2015. En octubre de 2017 fue nombrado Presidente del Instituto de España, institución que integra a las diez Reales Academias. Es Académico correspondiente de las Academias de Farmacia de Galicia y de Farmacia de Francia, y propuesto por las academias de Farmacia de Argentina y de Ciencias de Brasil.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica? 

R.- Después de una trayectoria de mas de 50 años, pues me inicié en1965 aún como estudiante en el Departamento de Microbiología de la Facultad de Farmacia en Santiago de Compostela, puedo afirmar con la seguridad que te da la experiencia de haber trabajado en distintos laboratorios en Londres, Nueva Jersey, Gante, Nueva York y Madrid, y haber interaccionado con investigadores de distintos países, que un buen investigador se va labrando a lo largo de los años. Es necesario partir de la base de honestidad, dedicación, pasión por la ciencia (en palabras de nuestro querido premio Nobel Severo Ochoa), rigor, meticulosidad, entusiasmo por cada resultado que se obtiene cada día, persistencia, determinación a seguir adelante pese a que no todos los experimentos salen como uno espera, estar dispuesto a interpretar los resultados de forma abierta sin restricciones, buscar lo que otros aún no han encontrado, determinación para superar cualquier obstáculo, no dejarse llevar por las modas y seguir siempre lo que uno considera mas apropiado, estar abierto a considerar otras posibilidades, evitar ser presuntuoso o despreciar la labor de otros investigadores, ser modesto, entusiasmar a los que trabajan contigo y estar dispuesto a colaborar con otros investigadores nacionales e internacionales. La ciencia necesita de esa colaboración, ya que el abordar muchos de los problemas por su complejidad y disponibilidad de infraestructuras costosas, no se pueden realizar sin colaboración. Debido a que hacer ciencia necesita financiación, el investigador se pasa gran parte de su tiempo dedicado a conseguir ayudas económicas para así mantener su laboratorio y poder abordar los experimentos necesarios. Esta dedicación requiere de una gran determinación, que dura toda la vida investigadora, y que no detrae del entusiasmo para seguir adelante.

Como siempre digo a los que inician su carrera investigadora, que se lo piensen muy bien antes de entrar en esta profesión que requiere de mucho sacrificio, se palia con entusiasmo y pasión por lo que uno va realizando cada día, y que nunca suponga desgana el llegar cada mañana al laboratorio, si no más bien el tener ese ansia de estar en el laboratorio para abordar los temas planificados, realizar experimentos e interpretar los datos. Con qué emoción recibimos la noticia de que nos han aceptado un artículo en un buena revista. La fase de la Tesis doctoral es apasionante, pero aún más está la fase postdoctoral, que se debe realizar en otros laboratorios, preferiblemente extranjeros, para así conocer mejor cómo se trabaja en otros centros y ganar en seguridad. Los demás pasos a seguir vendrán por añadidura. En mi caso, las distintas etapas profesionales me fueron llegando sucesivamente sin haberlo planificado de principio, y estoy muy agradecido por ello.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX? ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en que trabaja? 

R.- Lógicamente, el descubrimiento de la estructura del DNA por Francis Crick y Jim Watson en la década de los años 50 del siglo XX , ha servido de base para todos los descubrimientos posteriores al poder explicar los mecanismos de replicación de los seres vivos. Este descubrimiento lo apliqué en mi fase doctoral para los experimentos de transferencia génica entre cepas de S. faecalis. Como investigador en el campo de los virus, y en particular, estudiando la biología del virus vaccinia, familia de los poxvirus, utilizado como vacuna contra la viruela, la primera y única enfermedad humana erradicada de nuestro planeta, el concepto del DNA como transmisor de la información genética me sirvió para entender cómo el virus penetra en una célula, expresa su material genético de forma secuencial, sintetiza sus proteínas de forma muy regulada, se ensambla en distintas partículas y se libera de la célula para seguir el proceso infeccioso sobre otras células. Estudiando la síntesis de proteínas de este virus pudimos demostrar en una época en la que se desconocían qué hacían unas moléculas llamadas interferón, que muy poca gente creía en ellas y que tuve la suerte de trabajar en el mismo laboratorio donde se habían descubierto por Alick Isaacs y Jean Lindeman en 1957, en el National Institute for Medical Research de Londres, que realmente actuaban inhibiendo el proceso de iniciación de la síntesis de proteínas y por ende la replicación viral. El poder demostrarlo tanto en sistemas in vitro, con extractos celulares y mRNA del virus encefalomiocarditis, y en células tratadas con interferón (entonces parcialmente purificado) e infectadas con el virus vaccinia fue toda una sorpresa y sirvió de base a que otros investigadores entraran en el campo y posteriormente seclonaran los genes de interferón y ser una de las primeras moléculas biotecnológicas. Así el interferón contribuyó al empuje de la industria naciente sobre la biotecnología y su aplicación industrial y farmacéutica. Tuve la fortuna de haber sido invitado a la reunión que se organizó en los años 80 del siglo XX en Nueva York por Mathilde Krim, casada con el magnate de Exxon, con presencia de senadores y personal empresarial, para lanzar el interferón en USA como producto de gran valor sanitario, lo que condujo a incrementar los fondos del NIH en su investigación y aportar grandes avances científicos, desde la biología molecular, inmunología, producción y ensayos clínicos. Como investigador, habiendo estudiado el interferón durante muchos años, es gratificante el ver que hoy en día el interferón está siendo usado como medicamento en las farmacias para tratamiento de diversas patologías.

Otra de las sorpresas fue cuando se pudieron incorporar genes exógenos en distintas especies y demostrar que se expresaban correctamente y conferían propiedades que el organismo receptor no tenía. Así en el caso del virus vaccinia lo aplicamos a la incorporación por recombinación homóloga de genes de otros patógenos que nos ha servido para producir candidatos vacunales contra distintas enfermedades, tanto parasitarias (malaria, leishmania), víricas (VIH, hepatitis C, chickungunya, ebola, zika) y cáncer (próstata). También lo hemos aplicado a estudiar el comportamiento de los genes virales y su influencia sobre el sistema inmune, mediante la deleción selectiva de los mismos, procedimiento que se utiliza hoy en día a todos los seres vivos (ej, knock-out, knock-in, inducible). La capacidad de la ciencia para modificar las especies continúa a pasos de gigante, pero siempre la comunidad científica se ha adelantado a los sectores del poder político al alertar de las consecuencias que la manipulación genética tiene sobre la evolución de los seres vivos y pasos a seguir.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país? 

R.- Como país no existe una carrera científica propia, con distintos niveles de acceso, promoción y de evaluación de la actividad investigadora. En España el desarrollo de la ciencia es muy reciente, pues la articulación del mismo emana con la Ley de la Ciencia y creación del Plan Nacional de Investigación Científica y Técnica articulado en los años 80 del siglo XX, siendo José María Maravall Ministro de Educación y Ciencia. Con excepción de los Organismos Públicos de Investigación (OPIS), y fundamentalmente en el CSIC, donde existe una carrera científica funcionarial, con nombramientos por oposición de investigadores con tres niveles (colaborador o titular, investigador y profesor), no existe una carrera científica en las universidades, pues incorpora personal académico dirigido a la enseñanza. A medida que se han ido incrementando los fondos dedicados a la investigación y creación de plazas a investigadores jóvenes, mayoritariamente trabajando en centros en el extranjero, las Universidades han ido captando este personal investigador, lo que ha contribuido al incremento científico aunque desigual por las muchas universidades creadas y actualmente en funcionamiento en España.

Uno de los problemas de falta de carrera investigadora es que la ciencia está muy sometida a las veleidades de los cambios políticos, lo que dificulta que se puedan aplicar políticas estables, que inciden en la financiación con continuos recortes (seguimos en el 1.2% del PIB, muy por debajo de la media europea), ausencia de convocatorias de proyectos prefijadas anualmente, establecer temas prioritarios de cara a dónde queremos estar como país industrializado en los próximos 10-20 años. Como Presidente del Instituto de España que reúne a las diez Reales Academias hemos publicado en 2018 un manifiesto sobre la situación actual de la investigación científica en España reclamando un Pacto de Estado por la Ciencia, y recomendando la necesidad de aumentar la inversión en ciencia, ya que el sistema se ha deteriorado, aunque los efectos más negativos se están detectando, lo que disminuye la capacidad del modelo productivo, con necesidad de reformar el modelo universitario, focalizar objetivos más competitivos, y facilitar el aumento de la I+D privada. Aún cuando se produce financiación privada al sector público, no existe en nuestro país un sentir de fomentar esa colaboración del sector público con el privado, si no más bien persiste una crítica feroz en algunos partidos políticos en contra, como lo hemos podido ver en el caso de Amancio Ortega al donar fondos para la consecución de infraestructuras hospitalarias contra el cáncer y ser criticado por ello. Esto me retrotrae a, cuando siendo Director del Centro Nacional de Biotecnología en 1994, firmamos un acuerdo de colaboración con una empresa farmacéutica, que supuso la mayor financiación en investigación del sector privado al público en España, y se nos criticó fuertemente por ello, alegando que nos vendíamos. Afortunadamente esa mentalidad retrógrada,mayoritariamente ha desaparecido, y hoy la colaboración público-privada en ciencia es un modelo a seguir a nivel mundial.

Perfil de Mariano Esteban

El interés de las investigaciones de Mariano Esteban se ha centrado en el conocimiento de la biología molecular de agentes patógenos como los virus, para de esta forma desarrollar procedimientos que permitan el control de enfermedades infecciosas. Las numerosas contribuciones científicas de Esteban sobre el mecanismo de acción de los interferones, como antivirales y antitumorales, en la iniciación de la síntesis de proteínas y en la señalización de los genes inducidos como PKR, el sistema 2-5A/RnasaL, ISG15, han sido pioneras, lo que ha potenciado el interés clínico de estos fármacos como agentes antivirales y antitumorales. Sus descubrimientos sobre la biología del virus vacunal, que fue utilizado como vacuna para erradicar la viruela, le ha servido para generar nuevas vacunas contra enfermedades prevalentes como el sida, hepatitis C, virus chikungunya, malaria y leishmania, habiendo sido pionero en el campo de la vacunas al desarrollar procedimientos de inmunización combinada de vectores (prime/boost) que incrementan la respuesta inmune celular y confieren protección frente a distintos patógenos. Estos protocolos de vacunación están siendo experimentados en ensayos clínicos de fase I/II contra patógenos y cáncer. Su grupo está participando en el programa EuroVacc y de la Fundación Bill y Melinda Gates para el desarrollo de una vacuna contra el SIDA habiendo generado dos vacunas contra el VIH, subtipos B y C, que han sido analizadas en ensayos clinicos en fase I/II en España y Reino Unido con buenos resultados inmunológicos y otros prototipos vacunales con la estirpe NYVAC que se están ensayando en Europa y EE.UU y próximamente en África.