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Del tráfico de membrana a la comunicación neuronal

Cada célula es una pequeña fábrica que produce y exporta distintas sustancias. Estos cargamentos se empaquetan en pequeños compartimentos de membrana llamados vesículas, que son luego transportados por el interior de la célula para llegar al lugar correcto en el momento adecuado. El trabajo de Schekman, Rothman y Südhof sobre este proceso ha merecido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2013.
Por José Antonio Esteban Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) jaesteban@cbm.csic.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2014.07.1

Especial Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2013.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 2013 ha estado dedicado a un problema biológico fundamental: ¿cómo se transportan y distribuyen las distintas sustancias y cargamentos en el interior de la célula y las destinadas a ser liberadas al exterior? Todas las células contienen un complejo sistema de transporte interno, cuya existencia ya era conocida desde los trabajos pioneros de George Palade en los años 1960 (1), (Premio Nobel en 1974). Sin embargo, sólo en los últimos 20 años se ha conseguido un conocimiento razonablemente completo de su organización y regulación interna, en gran medida gracias a las investigaciones de Randy Schekman, James Rothman y Thomas Südhof, galardonados en 2013 con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

Randy Schekman realizó casi todo su trabajo en la Universidad de California, en Berkeley. Su aproximación al problema del transporte intracelular fue fundamentalmente genética. Para ello utilizó un organismo cuya manipulación genética es relativamente sencilla, como es la levadura cervecera. Schekman estudió mutantes en los que el sistema de transporte era defectuoso, dando lugar a «atascos» en el tráfico intracelular. A continuación, aisló los genes cuya mutación producía los defectos de transporte, y generó un mapa anatómico y funcional, en el que distintos genes controlan pasos específicos en el transporte de membrana entre distintos compartimentos en el interior de la célula (2). Esta cartografía diseñada sobre la célula de levadura es esencialmente la que se utiliza hoy en día para entender el funcionamiento interno de células tan dispares como las neuronas o las células secretoras de insulina en el páncreas.

James Rothman realizó la mayor parte de sus investigaciones relacionadas con este Premio Nobel en la Universidad de Stanford. Su trabajo consistió fundamentalmente en la disección bioquímica del proceso de fusión de membrana. Este proceso es extremadamente específico, para evitar la mezcla de cargamentos en los compartimentos incorrectos y el caos intracelular. Rothman descubrió una serie de proteínas que se anclan específicamente en distintas vesículas o en la superficie de la célula, y fuerzan la fusión de las membranas en los sitios adecuados. Para ello empleó técnicas de fraccionamiento y purificación de distintos compartimentos de membrana en células de mamífero. De esta forma, por primera vez, se identificaron componentes de la maquinaria molecular que ejecuta el transporte y la fusión de las membranas (3).

Thomas Südhof realizó la mayor parte de su trabajo de investigación en la Universidad de Texas Southwestern, en EEUU. Sus investigaciones están encaminadas a entender estos mecanismos en una de las células más evolucionadas y especializadas que se conocen, como son las neuronas en el cerebro. Aquí el proceso que se estudió fue la liberación de neurotransmisor, que permite la comunicación de una neurona a otra. Las vesículas que contienen los neurotransmisores permanecen inmóviles hasta la llegada del estímulo nervioso (potencial de acción), que dispara la fusión de la vesícula con la membrana sináptica en tiempos inferiores a un milisegundo (4). Esta precisión y rapidez son fundamentales para la comunicación nerviosa. Una de las contribuciones fundamentales del laboratorio de Thomas Südhof ha sido la identificación de una serie de proteínas en las vesículas de neurotransmisor que unen Ca2+ y actúan como sensores que detectan la llegada del impulso nervioso y disparan con gran rapidez la fusión de membrana (5). Además, estas investigaciones supusieron un cambio conceptual, al descubrir que la fusión de membrana podía ocurrir de forma regulada, en respuesta a estímulos determinados. Ahora se sabe que éste no es sólo el caso de las neuronas, sino también el de la mayor parte de las células endocrinas, del sistema inmune y otros tipos celulares.

En conclusión, estos estudios nos han llevado en dos direcciones complementarias. Por un lado, nos han permitido entender los mecanismos básicos del transporte intracelular de membrana, que operan en todas las células eucariotas y son fundamentales para su organización interna y correcto funcionamiento. Por otro lado, nos han ofrecido un ejemplo de cómo estos mecanismos pueden adaptarse a los requerimientos específicos de distintos tipos celulares, como es el caso de la liberación de neurotransmisor en las neuronas.

Desde un punto de vista más anecdótico, Thomas Südhof ha tenido una conexión muy reciente y directa con la universidad española, y en concreto, con el autor de estas líneas. Ello se debe a la celebración de un congreso sobre transporte de membrana en las neuronas, que tuvo lugar del 7 al 9 de octubre del 2013 en Baeza (Jaén), auspiciado por la Universidad Internacional de Andalucía (UNIA) y organizado por Juan Lerma (Instituto de Neurociencia de Alicante), Thomas Schwarz (Harvard Medical School) y yo mismo. Este congreso se había organizado casi con un año de antelación, y Thomas Südhof era uno de los ponentes invitados. La feliz coincidencia fue que el día que Thomas Südhof llegaba a España (desde los Estados Unidos) para participar en este congreso, se le comunicaba la concesión del Premio Nobel. El Instituto Karolinska tiene por costumbre anunciar el resultado a los galardonados por teléfono. En este caso la llamada tuvo lugar mientras Thomas Südhof conducía, en un coche alquilado, desde el aeropuerto de Barajas en Madrid a la sede del congreso en Baeza. Cuando Thomas Südhof atendió la llamada, después de la incredulidad inicial, tuvo que pedir a su interlocutor que esperara un momento mientras detenía el coche, ya que se encontraba «conduciendo por algún lugar en medio de España». La conversación telefónica completa, junto con su transcripción al español, puede seguirse en http://www.youtube.com/watch?v=8cZnznOAZMY. Es realmente un testimonio de la naturalidad y sorpresa con que Thomas Südhof recibió la noticia.

Esquema representativo de las distintas rutas de transporte intracelular de membrana. Extraído de (6).
Referencias:
  1. Palade GE. The organization of living matter. Proc Natl Acad Sci U S A. 52:613-34, 1964.
  2. Schekman R. Genetic and biochemical analysis of vesicular traffic in yeast. Curr Opin Cell Biol. 4:587-92, 1992.
  3. Waters MG, Griff IC, Rothman JE. Proteins involved in vesicular transport and membrane fusion. Curr Opin Cell Biol. 3:615-20, 1991.
  4. Südhof TC. Neurotransmitter release: the last millisecond in the life of a synaptic vesicle. Neuron 80:675-90, 2013.
  5. Pang ZP, Südhof TC. Cell biology of Ca2+-triggered exocytosis. Curr Opin Cell Biol. 22:496-505, 2010.
  6. De Matteis MA, Vicinanza M, Venditti R, Wilson C. Cellular assays for drug discovery in genetic disorders of intracellular trafficking. Annu Rev Genomics Hum Genet. 14:159-90, 2013.
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Entrevista a José Antonio Esteban

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad? 

R.- Mi trayectoria investigadora se inicia con la realización de la tesis doctoral en el laboratorio de Margarita Salas en el Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa», en aquel momento un centro puntero en España en estudios de biología molecular y celular. Quizá uno de los puntos críticos en mi carrera fue la decisión de continuar mi formación postdoctoral e iniciar un grupo de investigación propio en Estados Unidos, en la Universidad de Michigan. Ello amplió considerablemente mis perspectivas científicas y profesionales, y me permitió reintegrarme en el sistema científico español en el año 2002, en condiciones óptimas para seguir desarrollando un trabajo de calidad internacional. En estos momentos de carestía es casi una obligación salir al extranjero para continuar la carrera científica. Pero incluso en condiciones de bonanza, yo considero que la movilidad y la exposición a distintas culturas científicas son fundamentales para la formación de un investigador. Ahora bien, en las actuales circunstancias económicas y falta de apoyo a la investigación, es posible que no hubiera decidido regresar a España.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Sin duda, curiosidad. Es fundamental el afán por entender el funcionamiento de la naturaleza, por encontrar respuestas a los fenómenos que nos rodean y que no entendemos. Capacidad de observación. El mejor diseño experimental puede desperdiciarse si la mente no está preparada para percibir los detalles, las cosas que no encajan, los resultados inesperados. Tesón, capacidad de trabajo, motivación, entusiasmo. La investigación científica requiere una gran dedicación, muchas horas de trabajo, y los momentos de «Eureka» son escasos y fugaces. La mayor parte del tiempo el trabajo no tiene una recompensa obvia, y no son pocos los momentos de frustración en los que el proyecto no parece avanzar. Se requiere fortaleza de carácter y capacidad de sacrificio para llegar al momento del descubrimiento genuino, que puede ser pequeño, un detalle de cómo funciona ésta o aquélla proteína, pero tiene la excitación contenida de saber que eres el primero en observarlo.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Cualquier consejo en estos momentos es difícil, y depende mucho de las circunstancias personales de cada uno. Quizá uno que creo que es siempre válido es procurar ser ambicioso, en el buen sentido de la palabra. No amedrentarse porque el problema parezca difícil o no estemos seguros de adónde nos va a llevar. Un colega más senior una vez me dijo: «no hagas preguntas pequeñas, porque si todo sale bien, sólo tendrás una respuesta pequeña». Haz preguntas grandes, ambiciosas… y asume que el camino será difícil.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- En mi grupo de investigación tratamos de entender cuáles son los mecanismos de aprendizaje y memoria en el cerebro. Es decir, ¿qué cambia en nuestras neuronas cuando aprendemos algo? Ahora sabemos que el aprendizaje está basado en la plasticidad, la capacidad de cambio, de las conexiones sinápticas entre las neuronas. Y curiosamente, esta plasticidad utiliza procesos de transporte intracelular de membrana, como los descritos por los galardonados con el Premio Nobel de este artículo. En este caso el transporte afecta a los receptores de neurotransmisor, que entran y salen de la membrana sináptica en respuesta a la actividad neuronal, y de esta forma modulan la intensidad de la comunicación sináptica. En nuestro grupo intentamos entender cómo ocurre ese proceso, y especialmente, cómo se altera en enfermedades mentales que conllevan deterioro cognitivo, como es la enfermedad de Alzheimer.

P.- ¿Cómo ve el futuro de este área científica?

R.- Nos queda muchísimo por hacer. Hemos hecho grandes avances en el conocimiento de la maquinaria molecular que interviene en la comunicación nerviosa y su plasticidad. Sin embargo, las neuronas son células extremadamente complejas, y es todavía bastante misterioso cómo se integra toda esta maquinaria para permitir que las neuronas funcionen como parte de un circuito, y den lugar a fenómenos tan sofisticados como la memoria, el miedo, la resolución de problemas, etc. También hemos avanzado mucho en el conocimiento de algunas enfermedades mentales como el Alzheimer o Parkinson, pero otras siguen siendo prácticamente cajas negras, como el autismo, la depresión o la esquizofrenia. Es difícil predecir cómo el conocimiento de los mecanismos moleculares nos va a llevar a entender estas enfermedades, pero ahora que la tecnología genómica y genética está progresando de forma acelerada, es fundamental que entendamos qué ocurre dentro de una neurona cuando un gen está mutado y se produce una proteína defectuosa.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- La carrera científica en España simplemente no está articulada ni suficientemente valorada. Está basada en el enorme sacrificio y talento de una multitud de jóvenes investigadores que trabajan en condiciones precarias y con un futuro incierto. Es fundamental definir una carrera científica de forma exigente, basada en el mérito, pero dotada y apoyada económicamente, y sobre todo con estabilidad y visión a largo plazo. Los países ricos no invierten en ciencia porque son ricos, sino que se han hecho ricos gracias a esta inversión. Sin duda queda mucho camino para que este simple mensaje cale en la cultura política de nuestro país.

Perfil de José Antonio Esteban

José A. Esteban se licenció en Ciencias Biológicas en la Universidad Complutense de Madrid en 1988, y obtuvo el título de Doctor en Ciencias por la Universidad Autónoma de Madrid en 1993. A continuación realizó estancias postdoctorales en Estados Unidos, en la Universidad de Vermont y en Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York). Fue en esta institución donde se inició en el estudio de los mecanismos de comunicación neuronal y su plasticidad basada en procesos de transporte de membrana. En 2002 inició su grupo de investigación propio en la Universidad de Michigan (EEUU), donde profundizó en estos trabajos y contribuyó a la identificación de la maquinaria molecular que dirige y transporta los receptores de neurotransmisor en las neuronas. En 2008 volvió a España, donde ahora dirige el grupo de «Mecanismos moleculares y celulares de la plasticidad sináptica» en el Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa», de Madrid.