Especial Premio Nacional de Investigación en Biología 2014.
La evasión de mecanismos citoestáticos es uno de los eventos clave en la progresión tumoral. En la década de los 80s del siglo pasado se identificó al factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-β) como un miembro de una familia de citoquinas con una potente capacidad de inhibición de la proliferación e indución de apoptosis, especialmente en células epiteliales. Sus funciones pleiotrópicas incluyen aspectos esenciales del desarrollo embrionario, la especificación celular, inmunidad y el mantenimiento de la homeostasis tisular. A principios de los 90s, el grupo de Joan Massagué lideró la identificación de sus receptores de membrana, su mecanismo de activación y el establecimiento de los principios básicos de su transducción intracelular. Las formas diméricas latentes de TGF-β son secretadas al medio extracelular donde son activadas por furinas y otras proteasas. Estas formas activas ya son reconocidas por sus receptores de membrana produciendo el acercamiento espacial de al menos dos, el TβRI y el TβRII (Figura). Ambos receptores presentan actividad serina/treonina quinasa. El acercamiento espacial inducido por el ligando permite que TβRII fosforile una secuencia de TβRI denominada región GS liberando su centro activo de la acción inhibidora de la proteína FKBP12. TβRI activo fosforila a los factores de transcripción Smad 2 y 3 que, a su vez, forman un complejo con otro miembro de la familia, Smad4, y translocan al núcleo celular (1). Dado que los dominios de unión al DNA de las Smads interaccionan débilmente con éste, los complejos de Smads deben colaborar con otras proteínas con capacidad de unión al DNA para adquirir alta afinidad y selectividad en promotores específicos (2). La resultante de este proceso permite la integración de la señal de TGF- β con otras muchas informaciones tanto a nivel de transducción como transcripcional.
Una de las funciones primarias del TGF-β es limitar la proliferación celular activando un programa citostático. Molecularmente, este programa incluye la inducción transcripcional de los inhibidores de la actividad CDK, p15Ink1b y p21Cip1, junto a la represión de la expresión del proto-oncogen c-myc y los factores de la familia Id . Esta acción dual permite interrumpir la progresión del ciclo celular y eliminar inductores proliferativos (3). Además de bloquear el ciclo celular, el TGF-β es capaz de inducir muerte celular mediante el bloqueo de señales de supervivencia o la activación de rutas que conducen a la activación de caspasas como la DAP quinasa.
Todas estas evidencias conducían a atribuir al TGF-β un papel de gen supresor tumoral. De hecho, el análisis de biopsias muestra una alta frecuencia de mutaciones inactivantes en receptores y/o Smads en numerosos tumores, especialmente gástricos, pancreáticos y de colon. No obstante, otros muchos tumores presentan altos niveles de expresión de TGF-β y una muy baja frecuencia de mutaciones inactivantes de su ruta de señalización indicando la existencia de una importante función promotora de la progresión tumoral (4). En estos casos se han descrito alteraciones que bloquean exclusivamente el programa citostático del TGF-β sin alterar otros aspectos de su función como la supresión de la inmunidad tumoral, la angiogénesis o la transición epitelio-mesenquima. Entre estas funciones de promoción tumoral destaca la capacidad del TGF-β de activar la metástasis a través de sus efectos inhibidores de la función inmune, potenciador de las propiedades invasivas y de alteración del microambiente tumoral. En algunos casos la acción del TGF-β utiliza un mecanismo autocrino que promueve la expresión de un conjunto de genes que favorecen la invasión y extravasación de las células tumorales. En otros casos la acción pro-metastásica del TGF-β se asocia con la propensión de ciertos tumores primarios de colonizar órganos concretos (teoría de «seed and soil»). Generalmente esta acción involucra a las células del tejido colonizado mediante una acción paracrina. La célula tumoral activa el estroma del órgano diana de forma que éste a su vez secreta factores tróficos y facilita la formación de un nicho adecuado para la colonización y crecimiento de la metástasis. Ejemplos bien caracterizados de estos mecanismos incluyen las metástasis preferenciales de células de cáncer de mama en hueso y pulmón, o las de carcinoma de colon en hígado (5).
Estas evidencias, junto con la incapacidad de aislar mutaciones específicas del fenotipo metastásico, sugieren que todas las etapas de la formación de una metástasis utilizan un mecanismo estocástico bajo una presión selectiva. Aquellas células, con una carga mutacional definida por el tumor primario, adquieren nuevas modificaciones, ya sean nuevas alteraciones genéticas o alteraciones en el programa de expresión génica por cambios epigenéticos (6). Estos nuevos cambios permitirán a las células adquirir una ventaja selectiva para invadir y colonizar órganos distantes específicos.
Referencias:
- Wrana, J. L., Attisano, L., Wieser, R., Ventura, F., and Massague, J. (1994) Mechanism of activation of the TGF-beta receptor. Nature 370, 341-347
- Massague, J. (2012) TGFbeta signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol 13, 616-630
- Massague, J., and Gomis, R. R. (2006) The logic of TGFbeta signaling. FEBS Lett 580, 2811-2820
- Pickup, M., Novitskiy, S., and Moses, H. L. (2013) The roles of TGFbeta in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer 13, 788-799
- Padua, D., and Massague, J. (2009) Roles of TGFbeta in metastasis. Cell Res 19, 89-102
- Vanharanta, S., and Massague, J. (2013) Origins of metastatic traits. Cancer Cell 24, 410-421