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Ceramidas: no sólo en las cremas de belleza

Algunos de los esfingolípidos más sencillos, entre los que se incluyen las ceramidas, son potentes reguladores metabólicos. Estas moléculas y sus directamente derivadas modifican las propiedades de las membranas celulares de forma importante y específica, y esto puede explicar algunas de sus acciones fisiológicas.
Por Alicia Alonso alicia.alonso@ehu.es
DOI: http://dx.doi.org/10.18567/sebbmdiv_ANC.2015.03.2

Los esfingolípidos (SLs) constituyen una clase de lípidos basados en la esfingosina, que fueron descubiertos y bautizados por Johann L.W. Thudichum en 1884, haciendo referencia con tal nombre a su naturaleza enigmática. 130 años después y, a pesar de la gran cantidad de información que tenemos acerca de las rutas metabólicas de los SLs, en los últimos 15 años se ha demostrado la complejidad existente alrededor de la naturaleza y funciones incluso de sus formas más sencillas como son las esfingosinas (Sph), las ceramidas (Cer) y sus derivados directos. Por ejemplo una modificación tan sencilla como la fosforilación hace que su papel en diversos procesos celulares importantes sea completamente diferente, por ejemplo la Cer tiene un papel clave en la apoptosis, mientras que la ceramida-1-fosfato promueve la división celular. Esto sería comparable al impacto que sobre algunas proteínas tiene la fosforilación.

Por otro lado, las propiedades biofísicas de estos compuestos son también muy diversas de manera que nuestro grupo y otros hemos descubierto algunas propiedades inesperadas y muy distintas de las de moléculas de estructura similar como el diacilglicerol. Vamos a describir aquí sólo algunas de las observaciones realizadas para la familia de las ceramidas ya que hacemos nuestra la propuesta de Hannun y Obeid de considerarlas una familia que incluye más de 200 moléculas asociadas metabólicamente mediante la implicación de más de 28 enzimas .

Las ceramidas más frecuentes tienen una cadena de ácidos grasos con 16 o más átomos de C, frecuentemente saturada. Son lípidos muy hidrofóbicos, lo que explica su abundancia en el estrato córneo de la piel. Su solubilidad en agua es muy baja, de modo que no podemos encontrar ceramidas libres en el citosol o los fluidos biológicos.

Procederemos a resaltar algunas de sus propiedades principales.

– Efecto sobre el orden de las membranas: mediante la aplicación de una gran variedad de técnicas, y en estudios realizados sobre diversos tipos de membranas, se ha demostrado que la incorporación de ceramidas, móleculas rígidas, ordena las cadenas de los otros lípidos a lo largo del eje perpendicular a la membrana.

– Formación de dominios: las Cer son moléculas que tienen gran tendencia a interaccionar entre ellas y poco con otros lípidos. Como resultado, las ceramidas no se reparten uniformemente por la membrana sino que se organizan en regiones o dominios en los que la ceramida puede constituir hasta el 40 % de los lípidos (Fig. 1). Esto puede ser el origen de las «plataformas» de 1 μm y mayores que se forman en la superficie de la membrana de células inmunocompetentes en respuesta a la estimulación del receptor Fas. A pesar de lo dicho, datos recientes indican que las ceramidas y el colesterol pueden interaccionar generando dominios enriquecidos en ambos.

– Inducción de fases no lamelares y alteraciones morfológicas de las membranas: otro de los efectos de la Cer es el facilitar la generación puntual de fases no lamelares que estarían relacionadas con procesos de gemación y fusión de membranas. Este efecto se ha observado por acción de esfingomielinasas pues el incremento asimétrico en la cantidad de ceramida en una de las monocapas crea una variación en la tensión lateral que facilita en la membrana los cambios morfológicos asociados a estos procesos. Es también interesante apuntar que en los estudios lipidómicos realizados sobre membranas víricas o exosomas hay una importante presencia de ceramidas si se comparan con las membranas de las células hospedadoras o de origen.

– Permeabilización de las membranas: las ceramidas aumentan la permeabilidad de las membranas incluso a moléculas muy grandes, mayores que el citocromo c, por ejemplo. La explicación de este fenómeno es aún objeto de controversia, mientras hay quien los relaciona con defectos en la membrana ligados a los cambios en curvatura y a la variación en la tensión superficial antes comentada, otros autores postulan la existencia de canales de ceramida.

– Movimiento flip-flop transmembranal: las ceramidas inducen el movimiento flip-flop o transmembranal de lípidos, incluido el de las propias moléculas. Esto podría explicar cómo a pesar de que la esfingomielina, la fuente principal de ceramida, se encuentra localizada en la monocapa externa, los receptores de ceramida lo estén en la cara intracelular.

– Ceramida-1-fostato (Cer-1-P): es un esfingolípido bioactivo que participa en procesos de proliferación celular, migración de macrófagos e inflamatorios. Se ha demostrado que puede formar vesículas pero que, en condiciones fisiológicas, y a diferencia de su forma no fosforilada, es incapaz de generar dominios.

A pesar de su estructura engañosamente sencilla, las ceramidas ejercen funciones biológicas muy diversas, muchas veces relacionadas con la longitud de la cadena del ácido graso. Así se han observado muy distintos efectos de las especies de ceramidas de diferente longitud de cadena en la inducción de la supervivencia mitocondrial en C. elegans. Además, se conoce el diferente papel que ejercen las especies de Cer según la longitud de cadena de su ácido graso en ciertas enfermedades humanas y estudios recientes en levaduras han demostrado que grupos específicos de especies de Cer que varían en su cadena y su hidroxilación, coordinan diferentes grupos de genes relacionados funcionalmente. De modo que, a pesar del extenso conocimiento del metabolismo de los SL, la gran variedad de ceramidas y su interconexión metabólica introduce una complejidad adicional a la hora de asignar papeles específicos a las distintas especies moleculares en la señalización asociada a los SL.

Dominios ricos en ceramida en vesículas unilamelares gigantes (GUV) compuestas por esfingomielina y ceramida [J. Sot, L.A. Bagatolli, F.M. Goñi and A. Alonso. Biophys J. 90, 903-914 (2006)].
Referencias:
  1. Yusuf A. Hannun and Lina M. Obeid. «Many Ceramides». Journal of Biological Chemistry 286, 27855-27862 (2011)
  2. Bruno M. Castro, Manuel Prieto and Liana C. Silva. «Ceramide: A simple sphingolipid with unique biophysical properties». Progress in Lipid Research54, 53-67 (2014)
  3. Ying Liu, Buck S. Samuel, Peter C. Breen and Gary Ruvkun. «Caenorhabditis elegans pathways that surveil and defend mitochondria». Nature 508, 406-410 (2014)
  4. Félix M. Goñi, Jesús Sot and Alicia Alonso «Biophysical Properties of sphingosine, ceramides and other simple sphingolipids». Biochemical Society Transactions42, 1401-1408 (2014).
  5. JW Park, WJ Park and AH Futerman. «Ceramide synthases as potential targets for therapeutic intervention in human diseases». Biochimica et Biophysica Acta. 1841, 671-81 (2014).
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Entrevista a Alicia Alonso

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- De forma gradual en el transcurso de la carrera. Mientras realizaba COU mi idea era realizar estudios de Medicina pero me di cuenta que mi carácter me permitía ser muy analítica para resolver los problemas, cualidad heredada de mi padre, pero me impedía reaccionar de forma rápida en situaciones de estrés, por lo que renuncié a entrar en Medicina y como alternativa me matriculé en la Facultad de Ciencias de la, entonces, Universidad de Bilbao. Allí se desarrollaba un programa de estudios un poco particular que resultaba más parecido a la actual oferta de los estudios de Bioquímica que a los más tradicionales de Ciencias Biológicas ofertados en otras Universidades. En tercer curso entré como alumno interno en el Departamento de Bioquímica y ahí me «enganché» y ahí sigo.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- En cierta manera el Profesor José Mª Macarulla. Aunque no me dio clase, una lástima porque era un docente excepcional, ni trabajé directamente en su grupo, sí me transmitió una manera muy honesta de hacer ciencia y de facilitar el trabajo individual y en equipos. En el trabajo más directamente de investigación, están dos influencias importantes , una Félix Mª Goñi que fue mi Director de Tesis cuando ni sospechábamos que acabaríamos casándonos, y la otra Dennis Chapman, por su forma de integrar diversas aproximaciones tanto técnicas como metodológicas a la resolución de un problema, lo que obligaba a que pudiéramos discutir y entendernos con investigadores procedentes de diversas disciplinas y por su visión a la hora de encontrar aplicaciones prácticas a sus/nuestros estudios básicos.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- Antes que nada, mantener toda la vida la curiosidad y la avidez por aprender cosas nuevas que todos tenemos de niños, pero que algunos pierden pronto. Por otro lado, un cóctel «mezclado, no agitado» de iniciativa, reflexión y espíritu crítico. Por último saber que esto es una carrera de fondo donde a veces, como en la maratón, el mérito no lo tiene sólo el que llega el primero sino el que mejora su tiempo y acaba la carrera.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Como ya comenté anteriormente estudié la Licenciatura e hice el Doctorado en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). El tema de la Tesis cambió en el transcurso de la misma, de tener como finalidad la purificación y reconstitución de una proteína de membrana, pasé a profundizar en el estudio de la acción de los detergentes empleados y de ahí, por sorpresa, a estudios sobre fusión de membranas, que ha sido uno de mis principales campos de interés desde entonces. Mi estancia postdoctoral fue principalmente con el Prof. Dennis Chapman en el Royal Free Hospital de Londres, sobre aplicaciones biotecnológicas de lípidos poliméricos; antes de lo que yo esperaba, en año y medio, tuve que regresar porque, inesperadamente se ofrecieron plazas docentes en mi antiguo Departamento y dada la escasez de ofertas de trabajo era una ocasión que no podía dejar pasar. Pude mantener mi relación con el laboratorio del Prof. Chapman y otros, aprovechando los períodos de vacaciones durante muchos años. Desde 1992 soy Catedrática y dirijo un grupo de investigación que, centrando su investigación en membranas biológicas, ha venido estudiando diversos aspectos como la fusión, la generación de dominios de membrana, la actividad de enzimas interfaciales y más recientemente, la generación de los autofagosomas.  

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R.- La vida es una película que no nos dejan ver de nuevo. Con el conocimiento y circunstancias que viví, yo creo que repetiría todas y cada una de esas decisiones. ¿He cometido errores? Por supuesto. Si me quieren aplicar el túnel del tiempo, entonces sí que cambiaría algo, aunque no mucho.  

P.- ¿Cuál ha sido su mayor sorpresa en el área de investigación en la que trabaja?

R.- Para mí ciertos avances tecnológicos que nos están permitiendo, por ejemplo, alcanzar la superresolución en lo relativo a la adquisición de imágenes y poder visualizar muchos eventos celulares en tiempo real y, por otro lado, las técnicas de molécula única que nos permiten obtener un tipo de información, incluso dinámica, inaccesible con otras técnicas.  

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España?

R.- No veo que exista esta articulación. De hecho me parece que después de quejarnos durante años que lo que faltaba era una «masa crítica» y cuando, paulatinamente, esto había ido mejorando, y se estaban facilitando tanto el retorno de científicos españoles como la incorporación de extranjeros, se ha pasado a una situación de total involución de manera que, tras más de treinta años de carrera científica, me parece que esto es «Volver a empezar». Esta impresión es bastante generalizada y ha generado un sentimiento de desánimo que puede ser más perjudicial que los propios recortes económicos. No hay más que recordar el significativo plantel de científicos que, tras haberse incorporado en el sistema español, han vuelto a marcharse. Me preocupa sobremanera que esto tiene un impacto mayor si cabe sobre la actividad investigadora en las Universidades, no se está facilitando una renovación apropiada de una plantilla, en estos momentos de edad alta y, en muchos casos, desgastada, lo que va a incidir negativamente sobre la calidad de la docencia impartida a lo largo de los próximos 5-10 años. A la larga este problema se extenderá a los otros ámbitos donde se desarrolla la investigación, pues son los receptores de estos titulados universitarios.

Perfil de Alicia Alonso

Alicia Alonso (Bilbao, 1955). Realizó la Licenciatura en Ciencias Biológicas y el Doctorado en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Durante el transcurso de su Tesis se empezó a especializar en el área de la Biofísica de las membranas biológicas. Realizó estancias postdoctorales en Alemania y el Reino Unido, en el laboratorio del Prof. Dennis Chapman. En 1982 regresó a la UPV/EHU en la que es Catedrática desde 1992. En 1999-2000 fue Profesora Visitante en la Universidad de Victoria (British Columbia, Canadá). Ha sido la primera Directora de la Unidad de Biofísica, centro mixto CSIC- UPV/EHU, Presidenta de la Sociedad de Biofísica de España (SBE), y, hasta este año, VicePresidenta de la SEBBM y miembro del Comité Ejecutivo de la International Union for Pure and Applied Biophysics (IUPAB).