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Células dendríticas: unos macrófagos altamente especializados

La reciente concesión del Premio Nobel de Medicina a los Drs. Beutler, Hoffmann y Steinman ha atraído el foco de atención hacia unas células (dendríticas) cuya versatilidad funcional y agitado "ciclo vital" les permite controlar la generación de las respuestas inmunitarias, convirtiéndolas en excelentes dianas celulares para la re-educación del sistema inmunitario en situaciones patológicas como la infección por HIV y el cáncer.

Especial Premio Nobel 2011.

En 1974, Ralph Steinman descubrió un tipo celular cuya morfología le llevó a denominarlas como «células dendríticas» por poseer numerosas prolongaciones de su citoplasma (1). Steinman demostró que dichas células, inicialmente localizadas en tejidos expuestos al medio ambiente externo (piel y otros epitelios), eran capaces de promover respuestas inmunes frente a sustancias extrañas, lo que avaló su papel esencial en la generación de la respuesta inmunitaria. Sus trabajos, combinados con la identificación de receptores celulares que detectan estructuras típicas de microorganismos patogénicos (denominados Receptores de Patrones Moleculares Asociados a patógenos o PAMP), a la que contribuyeron los Drs. Beutler y Hoffmann, indujeron una auténtica avalancha de estudios que han permitido establecer que las células dendríticas son las responsables de determinar si un organismo genera, o no, respuestas inmunitarias frente a un microorganismo, así como el tipo de inmunidad a desencadenar (2). Una consecuencia inmediata del relevante papel fisiológico de las células dendríticas ha sido su priorización como diana celular para el desarrollo de estrategias de manipulación de la respuesta inmunitaria.

Pero, ¿cuál es la particularidad que tienen las células dendríticas que las hace tan atractivas como agentes terapéuticos?

Aunque es un tema controvertido, las células dendríticas pueden considerarse como un tipo de macrófagos muy especializados (3,4). Como éstos, las células dendríticas están dotadas de un gran arsenal de receptores (Receptores de PAMP) para la detección de agentes patogénicos exógenos (virus, bacterias, hongos…), así como de alteraciones en metabolitos endógenos (ácido úrico, por ejemplo). Pero mientras los macrófagos actúan de manera inmediata frente a estas alteraciones de la homeostasis tisular eliminando el agente patogénico (en la denominada respuesta inmunitaria innata), las células dendríticas actúan de forma más «sibilina» y «reflexiva» para permitir la generación de una respuesta inmunitaria selectiva y con «memoria» (respuesta inmunitaria adaptativa). Así, una vez detectada la alteración tisular o la presencia de agentes exógenos potencialmente dañinos, las células dendríticas abandonan el tejido afectado y migran hacia el nódulo linfático más próximo, donde transfieren a los linfocitos T tanto la información antigénica del patógeno como la correspondiente al tejido afectado, en un proceso denominado de «presentación antigénica». Ello posibilita una respuesta inmunitaria localizada y altamente específica, por cuanto se ajusta a las particularidades del patógeno. Este particular «ciclo vital» de las células dendríticas (migrando desde los tejidos, donde ejecutan labores de vigilancia, a los nódulos linfáticos, donde actúan como transmisores de información) hace de ellas el nexo de unión entre el sistema inmunitario innato, que detecta y combate patógenos con gran rapidez pero poca especificidad, y el sistema adaptativo, que es más lento en su iniciación pero que garantiza especificidad y «memoria» para combatir de forma eficaz los sucesivos encuentros con ese mismo patógeno (5). En términos militares, las células dendríticas actuarían pues como vigías (detectando el patógeno en los tejidos), mensajeros (trasladando la información desde el tejido a los centros de mando-órganos linfoides), y mariscales de campo (coordinando la actividad del resto de células del sistema inmunitario y seleccionando las que deben actuar).

En consecuencia, las células dendríticas son las mediadoras esenciales para que la vacunación frente a enfermedades como la viruela o la varicela sea efectiva, y prevenga la enfermedad cuando entramos en contacto con estos virus. Los avances en el conocimiento del «ciclo vital» de las células dendríticas en la última década han hecho que, en animales de experimentación, sea posible modificar la respuesta inmune casi a voluntad, encendiéndola (induciendo la generación de una respuesta inmunitaria) o apagándola (generando tolerancia) mediante su manipulación (6). Estos resultados han promovido su aplicabilidad clínica para generar vacunas e inmunoterapias más efectivas, lo que explica los numerosos ensayos clínicos actualmente en marcha para desarrollar y optimizar protocolos de vacunación para el tratamiento de enfermedades como el SIDA y el cáncer. Los resultados de laboratorio indican que, en efecto, las células dendríticas pueden emplearse para promover respuestas contra patógenos, e incluso, frente a células tumorales (Figura 1). Sin embargo, en el caso del cáncer, los resultados clínicos obtenidos hasta la fecha con estas aproximaciones no han sido tan positivos como los resultados de laboratorio anticipaban. Pero la escasa eficacia de las vacunas anti-tumorales basadas en células dendríticas no pone en entredicho su papel crítico, sino que realza aún más su función. Y ello es así por cuanto las teorías actuales plantean que son las células tumorales las que, en último caso, alteran el correcto funcionamiento de las células dendríticas, impidiendo que puedan llevar a cabo su función de manera beneficiosa para el organismo. Irónicamente, es este fenómeno el que puede haber impedido que Steinman recogiese el Premio Nobel en persona: las células de su tumor pancreático han acabado «engañando» a las propias células dendríticas del investigador, que habían sido «re-educadas» en el laboratorio para combatir el tumor que sufría desde hacía cuatro años.

Esquema general de la vacunación anti-tumoral basada en células dendríticas
Referencias:
  1. Steinman, R. M. & Cohn, Z. A. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. II. Functional properties in vitro. J. Exp. Med. 139:380-397, 1974.
  2. Steinman RM, Nussenzweig MC. Avoiding horror autotoxicus: the importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 99:351-358, 2002.
  3. Geissmann F, Gordon S, Hume DA, Mowat AM, Randolph GJ. Unravelling mononuclear phagocyte heterogeneity. Nat Rev Immunol. 10:453-460, 2010.
  4. Hume DA. Macrophages as APC and the dendritic cell myth. J Immunol. 181:5829-5835, 2008.
  5. Iwasaki, A. & Medzhitov, R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science 327:291-295, 2010.
  6. Nchinda G, Kuroiwa J, Oks M, Trumpfheller C, Park CG, Huang Y, Hannaman D, Schlesinger SJ, Mizenina O, Nussenzweig MC, Uberla K, Steinman RM. The efficacy of DNA vaccination is enhanced in mice by targeting the encoded protein to dendritic cells. J Clin Invest. 118:1427-1436, 2008.

Entrevista a Ángel L. Corbí López

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Creo que nunca tuve una vocación científica como tal, sino que fué el contacto fortuito con excelentes investigadores, y una vez finalizada mi licenciatura, la que me impulsó a seguir sus pasos. Mi acercamiento inicial al mundo de la investigación en el ámbito académico no resultó satisfactoria a nivel personal, razón por la que me incorporé como técnico de laboratorio a una empresa (Abelló S.A.) a poco de terminar dicha licenciatura. Y fué en el entorno de esta empresa donde, gracias a la interacción con científicos dedicados a la investigación básica y aplicada, y al apoyo incondicional que me prestaron, me dí cuenta de que la investigación puede llegar a ser una actividad lúdica e incluso adictiva.

P.- ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Sin lugar a dudas, todo el entorno de trabajo en Abelló S.A. fué decisivo para que me decantase por la actividad investigadora. Y de manera especial los Drs. Rosa Ayuso, Carmelo Bernabéu, Victoria Ley, José Antonio Melero, Francisco Sánchez-Madrid, y mi director de tesis doctoral José Carreira. Y me gusta pensar que la breve relación mantenida con el Dr. Angel Martín Municio (ponente de mi tesis Doctoral) influyó de manera decisiva para aumentar mi nivel de auto-exigencia.

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Mi consejo sería el mismo que le proporcionaría a cualquier persona que inicie una trayectoria profesional en otro sector: Dedícate con todas tus fuerzas a hacer lo que realmente te gusta, de forma que los lunes por la mañana no tengas la sensación de tener «un trabajo» sino «una diversión (mal) remunerada». Considerando el componente de creatividad que tiene la investigación científica, esta sensación es primordial, y tiene que ir acompañada de grandes dosis de esfuerzo y sacrificio. Mi recomendación para aquellos que entiendan la investigación como un trabajo más (o emprendan la carrera investigadora por falta de otras posibilidades) es que no se planteen emprenderla, por las contínuas frustaciones que normalmente conlleva.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R.- El laboratorio de «Biología de las Células Mieloides» está actualmente centrado en la estudio de los procesos inflamatorios y, en concreto, en la determinación del papel que juegan los macrófagos en el inicio y la resolución de los procesos inflamatorios. Aunque gran parte de nuestro trabajo se lleva a cabo «in vitro» sobre células humanas, en los últimos años hemos comenzado a extrapolar algunos de nuestros hallazgos a situaciones patológicas en las que la inflamación tiene un papel primordial (cáncer, artritis reumatoide). Así, recientemente hemos identificado moléculas de membrana que son específicamente expresadas por macrófagos implicados tanto en la resolución de la inflamación como en la progresión tumoral, lo que puede permitir, a medio plazo, la generación de reactivos y «agentes biológicos» que posibiliten su eliminación con fines terapéuticos.

P.- ¿Cuál es el avance científico que más le ha impresionado?

R.- Considerando mi formación como biólogo molecular, es casi obligado que considere la secuenciación del genoma humano como uno de los avances científicos recientes más relevantes, y tanto por su entidad como por su carácter multidisciplinar y de trabajo en equipo. Como consecuencia de este logro, la investigación biomédica ha sufrido un vuelco espectacular, y ha posibilitado el desarrollo de una gran parte de las aproximaciones experimentales rutinarias que se emplean en la actualidad

P.- ¿Cuál es su opinión sobre como está articulada la carrera científica en España?

R.- Como en otros ámbitos de la educación, la carrera científica en España está mal planteada desde el punto de vista conceptual. La laxitud y falta de rigor en muchas de sus fases (especialmente en las relacionadas con el ámbito académico) impiden que valores como la dedicación, el esfuerzo y la excelencia tengan su recompensa. Y tampoco es positiva la asunción de que la capacidad para desarrollar una actividad investigadora independiente tenga que estar ligada a la obtención de una posición de «funcionario». Este último hecho, en mi opinión, impide que funcione la «meritocracia» e imposibilita la existencia de un «tenure track» similar al existente en los paises más productivos desde el punto de vista de la investigación científica. Sin lugar a dudas, mi modelo ideal sería el existente en los Estados Unidos, donde la estabilización laboral solo se logra después de haber demostrado suficientemente la capacidad de liderar un grupo de investigación de forma productiva.

Perfil de Ángel L. Corbí López

Angel Luis Corbí López (Madrid, 1957) se licenció en CC. Biológicas en la Universidad Complutense de Madrid, para posteriormente doctorarse en la misma universidad bajo la supervisión del Dr. José Carreira investigando la naturaleza de los alérgenos de pólenes en «Alergia e Inmunología Abelló». Entre 1985 y 1990 desarrolló su investigación posdoctoral en la Harvard Medical School, donde determinó la estructura primaria de las integrinas que median la migración leucocitaria. Tras 4 años en el Hospital de la Princesa, se incorporó al CSIC (1994), donde sus estudios se enfocaron a la identificación de factores que controlan la expresión de las integrinas leucocitarias. Desde 2000 lidera el grupo de «Biología de las células mieloides» en el CIB. Sus intereses actuales se centran en la disección molecular y celular de la iniciación y resolución de los procesos inmunitarios e inflamatorios comunes a enfermedades como la artritis reumatoide, la aterosclerosis y el cáncer.