Nuestro grupo ha estado interesado en conocer los mecanismos moleculares responsables del acoplamiento metabólico y redox en el sistema nervioso central. Así, hemos descrito que las neuronas consumen glucosa escasamente por la vía glucolítica. Es más, en comparación con sus vecinos astrocitos, las neuronas realizan glucolisis unas 4-5 veces más despacio. El desarrollo de esta idea nos llevó, posteriormente, a identificar qué factor es el responsable de este fenómeno, resultando ser la E3 ubiquitina ligasa anaphase-promoting complex-cyclosome-Cdh1 (APC/C-Cdh1), cuya actividad en neuronas es mucho mayor que en los astrocitos. Así, identificamos que un sustrato de esta ubiquitina ligasa es la enzima pro-glucolítica 6-fosfofructo-2-kinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa-3 (PFKFB3), que se ubiquitina por APC/C-Cdh1 y se degrada por el proteosoma en neuronas. Dado que las neuronas utilizan muy poco la glucosa por vía glucolítica, cabe preguntarse qué combustible energético utilizan. Nuestros resultados son compatibles con la idea de que el lactato liberado por los astrocitos en respuesta a la captación del neurotransmisor glutamato podría ser utilizada por las neuronas como combustible energético, necesario para la neurotransmisión (astrocyte-neuronal lactate shuttle o ANLS).En efecto, la elevada actividad glucolítica de los astrocitos–por la abundancia de PFKFB3 debida a la baja actividad APC/C-Cdh1- es compatible con la idea del ANLS.
Por otro lado, nuestro grupo demostró que, al tener las neuronas una baja tasa de glucolisis, una considerable proporción de la glucosa captada se metaboliza por la vía de las pentosas-fosfato (PPP). Esta vía, a diferencia de la glucolisis, conserva los equivalentes de oxido-reducción de la glucosa en forma de NADPH. Dado que el NADPH es un cofactor necesario en la regeneración de glutatión (GSH), la vía PPP la utilizan las neuronas como mecanismo antioxidante, ya que permite regenerar GSH a partir de su forma oxidada. Así, el programa metabólico de las neuronas les permite oxidar la glucosa principalmente por la vía PPP, lo que representa un mecanismo neuroprotector. Prueba de esta afirmación es que la inhibición de APC/C-Cdh1 en respuesta a un estímulo excitotóxico -fenómeno común a varias enfermedades neurodegenerativas e ictus- estabiliza PFKFB3, que a su vez estimula la glucolisis en neuronas. En consecuencia, el consumo de glucosa por la vía PPP disminuye –por falta de disponibilidad del sustrato-, resultando en mayor oxidación de glutatión, estrés oxidativo y neurodegeneración. Por tanto, la inhibición de APC/C-Cdh1 reprograma metabólicamente las neuronas, pero las conduce a daño oxidativo. De hecho, hemos demostrado que ciertos inhibidores de la PFKFB3 previenen el daño neuronal causado por el estímulo excitotóxico.
Así, las neuronas obtienen energía fundamentalmente a través de la fosforilación oxidativa, probablemente a expensas del lactato importado desde los astrocitos. Sin embargo, los astrocitos parecen obtener su energía principalmente por la glucolisis. En vista de que la eficiencia energética está condicionada, al menos en parte, por la formación de supercomplejos de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM), nosotros nos preguntamos si las diferencias en el metabolismo oxidativo entre neuronas y astrocitos se explican por la organización estructural de la CRM. En efecto, observamos que en neuronas el complejo I está mayoritariamente formando supercomplejos, mientras que en astrocitos la forma libre del complejo I es mucho más abundante. Es más, esta diferente organización de la cadena respiratoria mitocondrial determina una alta eficiencia energética y escasa formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por las neuronas, mientras que los astrocitos muestran menor eficiencia energética y una enorme capacidad de formar ROS por el complejo I. Así, pensamos que los astrocitos disponen del complejo I mitocondrial para formar altas cantidades de ROS mitocondriales, si bien la función fisiológica la desconocemos. En cualquier caso, resultará interesante analizar si alteraciones en la organización de la cadena respiratoria mitocondrial en neuronas y/o en astrocitos pueden ayudar a explicar la excesiva formación de ROS y crisis bioenergética asociadas a diversas patologías del sistema nervioso central.
Referencias:
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