Acércate a...

Adaptación evolutiva a la malaria en el ser humano

Durante miles de años, la infección del parásito de la malaria en el ser humano ha favorecido la selección natural de mutaciones en genes esenciales para el funcionamiento del eritrocito, que impiden la malaria letal y aumentan la supervivencia. El estudio global de estas adaptaciones evolutivas puede ayudar a identificar herramientas para combatir la malaria.

Especial Premio Lasker.

La malaria o paludismo es una enfermedad parasitaria asociada a la especie humana desde hace miles de años. El parásito de la malaria es un protozoo del género Plasmodium, que se trasmite a través de la picadura de un mosquito e infecta al ser humano y a otras especies de vertebrados, en su mayoría reptiles, aves, roedores y primates. Tras la picadura del mosquito, el parásito de la malaria infecta primero el hígado y después los glóbulos rojos del hospedador. Los plasmodios se multiplican activamente en estas células de la sangre para causar diferentes tipos de malaria clínica, que no siempre es mortal. Los ancestros de Plasmodium se remontan a unos cientos de millones de años de co-evolución con sus hospedadores vertebrados. De las 200 especies conocidas de Plasmodium, sólo cinco causan malaria en el ser humano, y de ellas únicamente Plasmodium falciparum, es responsable de prácticamente todas las muertes que causa la enfermedad.Las diferentes especies de Plasmodium han tenido una larga trayectoria evolutiva durante la que han desarrollado mecanismos moleculares, que eluden eficazmente la inmunidad innata y adquirida de los hospedadores que parasitan. Estos mecanismos de evasión inmune les han permitido subsistir con éxito durante miles de años. Por otra parte, la continuidad del parásito requiere que la picadura de un mosquito lo transmita de un individuo enfermo a uno sano, por lo que para que la enfermedad se extienda con éxito es necesario que la infección no acabe con la vida del paciente.

En el año 2010 se produjeron unos 300 millones de casos clínicos de malaria en el mundo, que causaron la muerte a unas 800.000 personas. Aunque estos números son abrumadores, el porcentaje de casos de malaria que acaban con la vida de quien lo padece es menor del 0,5%, pero éstos en su mayoría son casos de niños menores de 5 años. Se desconoce si existe una característica genética común en los niños que mueren por malaria, pero sí se conocen mutaciones o polimorfismos específicos en genes humanos que protegen frente a la malaria más letal por P. falciparum. Aquellos que poseen estos polimorfismos genéticos tienen una ventaja selectiva durante su infancia y llegan a la edad reproductiva, lo que les permite a su vez transmitir estos genes beneficiosos a su descendencia. El parásito de la malaria necesita modificar la membrana del eritrocito que invade para favorecer su propio desarrollo. La modficación se produce en parte porcambios oxidativos y de interacción entre las proteínas de membrana. Además, durante el crecimiento del parásito, la hemoglobina del eritrocito hospedador es la principal fuente nutricional para el parásito. Así, la infección aumenta extraordinariamente el estrés oxidativo en los eritrocitos como resultado de la degradación masiva de la hemoglobina (que libera el grupo hemo altamente tóxico), y del activo metabolismo del parásito que se va multiplicando en el eritrocito. Sin embargo, un exceso de estrés oxidativo también puede acabar con la vida del parásito, como lo demuestra la acción de la cloroquina, un antimalárico clásico desde hace más de 50 años, que favorece la auto-intoxicación del parásito por su propio estrés oxidativo.

Los polimorfismos humanos más extendidos que protegen frente a la malaria grave se encuentran en los genes que codifican la hemoglobina y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, este último es un enzima clave para combatir el estrés oxidativo. Así, los polimorfismos que la malaria ha favorecido en la especie humana buscan cambiar la situación ventajosa para el parásito en el ámbito de las modificaciones oxidativas de membrana y de estrés oxidativo. En estos polimorfismos humanos parece existir un mecanismo molecular común de protección frente a la malaria por el cual se produce una mayor susceptibilidad a la hemólisis de los eritrocitos infectados que induce una señalización oxidativa beneficiosa. Algunos de estos mecanismos tienen su origen en efectos inmunomoduladores, que incluyen fagocitosis temprana y una mayor efectividad de la inmunidad innata y adquirida.

No es coincidencia que las mutaciones protectoras se hayan seleccionado en muchas poblaciones distintas del mundo en unos pocos genes esenciales que codifican proteínas que intervienen en el estado redox y en la función normal de los eritrocitos. La selección de estos polimorfismos que, en general, aumentan la susceptibilidad a la hemólisis, sugiere que la mejor forma de combatir la letalidad de P. falciparum es alterando su crecimiento en la fase sanguínea. En zonas endémicas de malaria, estos polimorfismos genéticos protectores se han extendido ampliamente y llegan incluso a alcanzar frecuencias mayores del 20%, lo que demuestra el enorme poder de selección genética que la malaria ha llegado a tener en la especie humana, y lo ancestral y constante que viene siendo la interacción entre Plasmodium y ser humano.

Mientras no exista una vacuna eficiente que proteja frente a la enfermedad, cabe esperar que el estudio detallado de los mecanismos genéticos y bioquímicos por los que la humanidad se ha protegido en los últimos miles de años frente a la malaria, proporcione algunas claves para el desarrollo de terapias que combatan de forma más eficaz y duradera este padecimiento, que aún sigue siendo el de las personas más desfavorecidas y vulnerables del planeta.

Ciclo del parásito que causa la malaria. Modificado de Wellems et al. (2009).
Referencias:
  1. Mendez, D.; Linares, M.; Diez, A.; Puyet, A.; Bautista, J. M. Stress response and cytoskeletal proteins involved in erythrocyte membrane remodeling upon Plasmodium falciparum invasion are differentially carbonylated in G6PD A(-) deficiency. Free Radical Bio Med 50:1305-1313; 2011.
  2. Radfar, A.; Diez, A.; Bautista, J. M. Chloroquine mediates specific proteome oxidative damage across the erythrocytic cycle of resistant Plasmodium falciparum. Free Radical Bio Med 44:2034-2042; 2008.
  3. Mason, P. J.; Bautista, J. M.; Gilsanz, F. G6PD deficiency: the genotype-phenotype association. Blood Rev 21:267-283; 2007.
  4. Ferreira, A.; Marguti, I.; Bechmann, I.; Jeney, V.; Chora, A.; Palha, N. R.; Rebelo, S.; Henri, A.; Beuzard, Y.; Soares, M. P. Sickle Hemoglobin Confers Tolerance to Plasmodium Infection. Cell 145:398-409; 2011.
  5. Wellems, T. E.; Hayton, K.; Fairhurst, R. M. The impact of malaria parasitism: from corpuscles to communities. J Clin Invest 119:2496-2505; 2009.
  6. Luzzatto, L. Malaria and Darwinian selection in human populations. Century of Mendelism in Human Genetics:79-90; 2004.
  7. Cappadoro, M.; Giribaldi, G.; O’Brien, E.; Turrini, F.; Mannu, F.; Ulliers, D.; Simula, G.; Luzzatto, L.; Arese, P. Early phagocytosis of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)-deficient erythrocytes parasitized by plasmodium falciparum may explain malaria protection in G6PD deficiency. Blood 92:2527-2534; 1998.

Entrevista a José Manuel Bautista

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R-.Surgió tempranamente de la curiosidad de cómo funcionaban las cosas que encontraba en mi entorno, bien fueran orgánicas o mecánicas, desde un árbol a un animal o a un transistor. El íntimo contacto que tuve de niño con la naturaleza, la agricultura y la ganadería durante los larguísimos veranos que pasaba en el campo hizo el resto. El científico busca dar respuesta a aquello que desconoce y esa búsqueda se convierte en una aventura intelectual fascinante que además produce una sensación de libertad que no he conocido de ninguna otra forma. 

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cual siga siendo fiel? 

R-.Sigo siendo fiel a muchos de los consejos de un viejo libro que me regaló mi madre al cumplir 20 años sabiendo de mi vocación. Han pasado más de 100 años desde que se escribió, pero de «Los tónicos de la voluntad», de Santiago Ramón y Cajal, me asombra todavía comprobar que a pesar de que está escrito en una prosa que ahora resulta anticuada, su contenido y observaciones siguen siendo plenamente vigentes. Así sigue siendo muy grato hojearle por cualquier capítulo para descubrir, por ejemplo, que: «…la investigación es fiebre, apenas un nuevo método se esboza, numerosos sabios se aprovechan de él, aplicándolo casi simultáneamente a los mismos temas y mermando la gloria del iniciador, que carece de la holgura y tiempo necesarios para recoger todo el fruto de su laboriosidad y buena estrella».

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R-.Mi trayectoria pasa por 4 etapas. La primera es la del asombro y la admiración por la investigación en un modesto laboratorio de Bioquímica. Este periodo corresponde a mi formación doctoral y es cuando adquiero familiaridad con la tecnología bioquímica y paciencia para obtener resultados experimentales laboriosos. La segunda es mi formación posdoctoral en el extranjero donde aprendo que la mejor inversión es la reflexión para responder a cuestiones complejas y recibo un gran estímulo intelectual del entorno. Es entonces cuando comprendo lo importante que es el trabajo en grupo. La tercera etapa es la iniciación de un laboratorio en España donde debo suministrar ideas y medios para realizarlas y me desespero por el tiempo que dejo de dedicar a la investigación y a cambio lo dedico al mantenimiento del laboratorio. La cuarta, en la que estoy ahora, es la etapa de maduración científica y es cuando comprendo que el aprendizaje anterior de casi 20 años se debe poner al servicio de cuestiones que considero más relevantes para la sociedad y que suponen un reto intelectual mayor. En este último periodo ha sido también fundamental la participación de otros miembros estables del grupo que comparten esta idea y sin cuya colaboración no hubiese sido posible estar embarcado en esta etapa. 

P.- ¿La repetiría en su totalidad?

R-.Creo que cada etapa ha dado continuidad a la siguiente de una forma natural. Seguramente son etapas casi obligadas en toda carrera científica y todas han aportado experiencias que se han acumulado favorablemente. Desde la perspectiva de hoy creo que acortaría la tercera etapa para pasar cuanto antes a la que estoy ahora pues es mucho más gratificante. 

P.- ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R-.Que traten de identificar de una forma temprana aquellas cosas que distraen de la investigación y las aparten de su camino. Además existen muchas tentaciones para dejar de realizar un experimento, pero si se desea seguir una carrera científica no debe existir ninguna justificación para no hacerlo. Un experimento que pueda responder a una cuestión relevante debe hacerse por cualquier medio que esté a nuestro alcance sin importar si en nuestro laboratorio tenemos o no la tecnología para realizarlo. La ciencia es una actividad intelectualmente cooperativa y debemos recurrir a colegas cuando nuestra capacidad no llegue a donde deseamos acercarnos.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en qué consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia?

R-.Nuestra línea de investigación persigue desentrañar algunos de los mecanismos moleculares que protegen y mejoran la respuesta inmune frente a la malaria. Para ello utilizamos modelos animales y análisis globales y buscamos que los resultados tengan un potencial realista de trasladarse al tratamiento de la malaria humana. El poder ensayar en modelos animales tratamientos novedosos diferentes de los utilizados hasta ahora nos hace abrigar la esperanza de que las investigaciones que hacemos puedan tener en el futuro una cierta trascendencia en el desarrollo de nuevas terapias antimaláricas.

Perfil de

José Manuel Bautista (Talavera de la Reina, 1960) es Catedrático de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), y actual Director del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular IV. Licenciado y Doctor en Veterinaria por la misma universidad. Cofundador junto a Germán Soler de la enseñanza de la Bioquímica en la Facultad de Veterinaria de Cáceres. Su formación doctoral (1982-1987) la realizó en enzimología con Amando Garrido, y la postdoctoral (1988-1991) en el Hospital Hammersmith, Universidad de Londres, junto a Lucio Luzzatto, especializándose en eritroenzimopatías hereditarias. En 1991 vuelve a España como Profesor Titular en la UCM. En 1995 realiza una nueva estancia postdoctoral en el Imperial College de Londres con Philip J. Mason. Ha sido investigador principal de más de 25 proyectos de investigación, entre ellos 5 Europeos (2 como coordinador), 1 de la UNESCO, 1 CYTED y 12 Nacionales. Ha dirigido 15 tesis doctorales (3 de ellas con Premio Extraordinario) y ha registrado 2 patentes. En los últimos 10 años su actividad investigadora se ha centrado en la malaria, con particular interés en los mecanismos moleculares de su patogenicidad y en la búsqueda de nuevos agentes antimaláricos. Desde el año 2005 ha dirigido también 3 proyectos de cooperación y ayuda al desarrollo con un dispensario rural en Ghana.