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Acerca de dolor

El dolor representa un grave problema social y económico que no tiene un tratamiento terapéutico adecuado debido, fundamentalmente, a su complejidad etiológica y a los efectos adversos de los analgésicos actuales. Superar este inconveniente requiere un conocimiento preciso de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia de los diferentes tipos de dolor.

Cuando oímos hablar del dolor o, más claramente, cuando vemos una imagen mostrando una situación dolorosa, todos solemos sentir un cierto grado de malestar. Esta solidaridad emocional está en parte justificada si consideramos la definición de dolor que da la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), a saber, «una experiencia emocional y sensorial desagradable y subjetiva asociada con un daño real o potencial de un tejido o descrita en tales términos». Se estima que existen en la actualidad unos 500 millones de personas que sufren dolor (20% de la población mundial), con un incremento del 10-15% anual, lo que se traduce en más de 100 millones de visitas anuales al médico, con una pérdida de 10.000 M€ en días de trabajo y 200.000 M€ en productividad. Además, y más grave, la tasa de suicidios alcanza el 20% entre los pacientes de dolor crónico, y la incidencia de depresión llega hasta el 30%.

Resulta evidente que el dolor representa un gravísimo problema social y económico que, desafortunadamente, todavía no tiene una eficacia terapéutica adecuada. Los analgésicos actualmente disponibles, antiinflamatorios no esteroideos y narcóticos, son potentes y eficaces eliminando el dolor, pero para tratamientos prolongados manifiestan efectos secundarios que son un obstáculo difícilmente salvable. Por tanto, existe una imperiosa necesidad de desarrollar analgésicos con una buena actividad pero menores efectos adversos. Es más, estos nuevos analgésicos habrían de ser capaces de discriminar entre el «dolor bueno o fisiológico», que nos protege de agresiones externas, y el «dolor malo o patológico», que está asociado a una enfermedad y se vuelve en sí en una patología. El logro de este objetivo requiere una comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia del dolor, en particular del «dolor malo», y, especialmente, cuando éste se cronifica. Hay que recalcar que eliminar toda sensación de dolor (como hacen los anestésicos) pone en tremendo riesgo la vida, como demuestra que las personas que sufren insensibilidad al dolor tienen una esperanza de vida baja.

Cuando estudiamos el dolor, lo primero que advertimos es que es un síndrome complejo que combina aspectos objetivos y subjetivos. El dolor es mucho más que una sensación física causada por una única entidad molecular (1). Es subjetivo y muy individual, caracterizado por un complejo mecanismo que involucra componentes físicos, emocionales y cognitivos; así, el dolor implica una recepción de señales procedentes de neuronas sensoriales que son interpretadas por el cerebro, junto con la percepción de una sensación desagradable centrada en una región corporal. Esta complejidad se incrementa aún más al describir los distintos tipos de dolor. De forma simplificada, atendiendo a la duración del mismo, distinguimos el agudo (<6 meses) y el crónico (>6 meses). También puede ser inducido o espontáneo. O, si se refiere a su etiología, inflamatorio, cuando procede de un daño tisular, neuropático, cuando es consecuencia de un daño en el sistema nervioso, o psicogénico, cuando no está asociado a daño tisular ni neuronal (1). El dolor es, pues, muy complejo, con distintas causas que se traducen en una sintomatología diversa. Esta variada patogenia molecular supone una seria dificultad en el desarrollo de analgésicos, al requerirse tratamientos diferenciados para los distintos tipos de dolor.

¿Qué conocemos acerca de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia del dolor? Las sensaciones dolorosas son percibidas por neuronas sensoriales especializadas (nociceptores) existentes en nuestro sistema nervioso periférico (2). Los nociceptores son capaces de responder tanto a estímulos nocivos de naturaleza física (temperatura y presión) como química (irritantes, pH, agentes inflamatorios), y trasmitir esta información al cerebro que, seguidamente, inicia una respuesta dirigida a proteger la zona dañada mientras ésta se repara (2). La respuesta nociceptiva implica la sensibilización de la región, a través del incremento de la excitabilidad de los nociceptores. Como resultado aparece la hiperalgesia (respuesta dolorosa exagerada a un estímulo ligeramente nocivo) y la alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo inocuo), característica de los estados dolorosos (1,2). En condiciones patológicas, la hipersensibilidad neuronal persiste en el tiempo, produciendo cambios plásticos en la médula espinal y el cerebro que incrementan la sensibilización y perpetúan la transmisión e integración de las señales dolorosas, originando el dolor patológico que, mantenido en el tiempo, origina el dolor crónico.

A nivel molecular, si se tuviera que destacar un hallazgo rompedor en este campo sería, probablemente, la identificación del receptor TRPV1, un canal iónico activado por temperaturas nocivas (T>42ºC), y compuestos irritantes como la capsaicina, el ingrediente urente de los chiles (2-4). Además, la actividad de TRPV1 es notablemente aumentada por una diversidad de agentes inflamatorios. Este receptor está expresado en los nociceptores y la potenciación de su función por agentes pro-algésicos produce un incremento de la excitabilidad de las neuronas sensoriales, resultando en la hiperalgesia y alodinia (2,4). No en vano, TRPV1 es considerado una diana terapéutica clave para el desarrollo de nuevos analgésicos, y la mayoría de compañías farmacéuticas tienen líneas de investigación alrededor de este receptor (4). No obstante, TRPV1 no es el único canal iónico implicado en nocicepción y dolor (1,2); hay otros receptores involucrados. Es evidente que a cada tipo de dolor contribuye una combinación de receptores y canales iónicos cuya composición es determinante para el diseño de tratamientos terapéuticos más eficaces y seguros que ayuden a paliar el impacto social y económico que actualmente representa el dolor, especialmente cuando se cronifica.

El dolor es una sensación desagradable diseñada para protegernos frente agresiones externas. (Foto tomada de http://atencioncontinuada.blogspot.com/2010_07_01_archive.html).
Referencias:
  1. Woolf C (2010) What is this thing called pain? J. Clin. Invest. 120, 3742-3743.
  2. Julius D, Basbaum AI (2001) Molecular mechanisms of nociception. Nature 413, 203-210.
  3. Montell C (2011) The history of TRP channels, a commentary and a reflection. Eur J. Physiol. 461, 499-506.
  4. Messeguer A, Planells-Cases R, Ferrer-Montiel A (2006) Physiology and Pharmacology of the Vanilloid receptor. Curr. Neuropharmacol. 4, 1-15.

Entrevista a Antonio Ferrer Montiel

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica?

R.- Recuerdo muy bien que mi vocación científica surgió durante mis estudios de bachiller y COU, tan pronto como descubrí la Bioquímica y la Biología Molecular. Sin saber muy bien me enamoré de esta disciplina y todo mi sueño era poder algún día investigar en este campo. Me suscribí a la revista Investigación y Ciencia en la que devoraba con apetito desmesurado todos los artículos que hacían alusión a la biología molecular, aunque también me gustaba ampliar mi conocimiento leyendo artículos de otras disciplinas que publicaba la revista. Esta vocación fue incrementándose durante mis estudios en Ciencias Químicas (orientación Bioquímica) en la Universidad de Alicante. Tras licenciarme, no dudé en trasladarme a la Facultad de Medicina a realizar mi tesis doctoral, dándole una orientación más biomédica y menos química. Fue a partir de entonces donde la vocación se consolidó y se reforzó sustancialmente. Y he de agradecer a mis maestros, los Profs. Ferragut, González Ros y Montal, por haber compartido conmigo su entusiasmo por la ciencia y por haberme inculcado los principios de ésta. Y no puedo dejar de mencionar, por su relevancia en mi carrera, el impacto e inspiración que Severo Ochoa, Alberto Sols y Santiago Ramón y Cajal tuvieron sobre mi vocación científica, eran y son un referente..

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional?

R.- Me licencié en Ciencias Químicas por la Universidad de Alicante en el año 1985, doctorándome en el año 1989. Mi tesis doctoral versó sobre los mecanismos implicados en la quimiorresistencia de los tumores. Posteriormente me trasladé al Departamento de Física de la Universidad de California en San Diego para realizar una estancia postdoctoral de 2 años que acabó siendo de ocho, en parte debido a las dificultades económicas que atravesaba España en los años 90 (fuerte crisis económica y alto paro 25.6%), que hacían imposible encontrar trabajo. En California me introduje en el campo de los canales iónicos, un área que también me fascinó. En el año 1997, y aprovechando la creación de la Universidad Miguel Hernández en Elche, volví a España para incorporarme al Instituto de Biología Molecular y Celular, en el que llevo desarrollando mi investigación desde entonces.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador?

R.- En mi opinión para ser un buen investigador hay que ser curioso, teniendo la necesidad de averiguar y comprender aquello que se desconoce. En mi caso es conocer cómo funciona la naturaleza para, con este conocimiento, poder imitarla. Además de esa curiosidad sana por desvelar los secretos de la vida, otras características importantes de un buen investigador son la constancia y la tenacidad, no vale desfallecer y abandonar cuando las cosas no van bien, hay que seguir luchando para llegar a la meta que nos hemos fijado. No menos relevante son las ganas de aprender cada día. Y, por último, también es muy importante la honestidad y un alto nivel de ética. En ciencia no vale y no debe de valer todo. Hemos de respetar y cumplir con unos códigos de conducta que, aunque no estén escritos, todos creo que conocemos. .

P.- ¿Podría describirnos brevemente cuál es su línea de investigación actual?

R.- Actualmente, mi interés científico se centra en comprender a nivel molecular los mecanismos de transducción del dolor con el fin de poder dar soluciones terapéuticas que alivien los síntomas de las personas que los sufren. El dolor ha sido tradicionalmente considerado como un síntoma asociado a una patología más que una enfermedad. Sin embargo, en los últimos años, la medicina ha comenzado a reconocer el dolor crónico como una verdadera patología que necesita tratamientos específicos, dada la diversidad de patogenias implicadas. Nuestro grupo está desvelando los mecanismos moleculares implicados en la patogenia del dolor inflamatorio, validando dianas terapéuticas y utilizando éstas para identificar compuestos que puedan ser desarrollados como analgésicos. Hay que tener en cuenta que en los últimos años no se han producido avances significativos en el arsenal farmacológico para tratar el dolor, estando todavía centrado en los antiinflamatorios no esteroideos y los narcóticos. Los efectos secundarios que presentan estos medicamentos, unidos a su falta de eficacia en algunos tipos de dolor crónico, hacen necesario el desarrollo de mejores fármacos analgésicos. Y, en este sentido, las compañías farmacéuticas están invirtiendo cantidades importantes en I+D+i. Es esperable que los avances realizados en los últimos años rindan mejores tratamientos analgésicos en el futuro. En cualquier caso, las nuevas terapias deberán distinguir entre el dolor «bueno», que nos protege frente agresiones externas, y el dolor «malo» que nos debilita y nos anula; este es el verdadero reto

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance del siglo XX?

R.- En el siglo XX ha habido un gran número de avances rompedores gracias a los cuales la Bioquímica y Biología Molecular ha progresado tanto. Es difícil seleccionar uno de ellos, pues todos han sido, en mi opinión, igual de significativos. Pero, si he de hacerlo, creo que me quedaría con la doble hélice de Watson y Crick, representa realmente un descubrimiento clave que ha propulsado el progreso de la Biología Molecular tal y como la vemos ahora. Habría que unir a este hito el desciframiento del código genético, que también ha sido clave para el avance científico del último siglo, permitiendo, por ejemplo, el avance de la Ingeniería Genética y la Biotecnología. .

P.- ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- La ciencia española ha progresado notablemente en los últimos años. La contribución de nuestros científicos es, sin duda, ampliamente reconocida internacionalmente, como se desprende de todos los indicadores que se pueden analizar (número de publicaciones, índices de impacto, etc.). No obstante, creo que a España le falta, fundamentalmente, una concienciación en innovación. De la suma I+D+i, creo que estamos en un nivel excelente en I+D, pero apenas hemos hecho los deberes con la «i», aunque la situación está cambiando sustancialmente. La parte de innovación, entendida como la transferencia de los resultados científicos a la sociedad, es un tema que los científicos hemos apartado tradicionalmente, pensando que debía ser abordado por el sector privado. En una ocasión una estudiante de Historia me comentó que uno de sus profesores había dicho en clase «la ciencia es la letra muerta mientras no le siga la aplicación práctica»; y creo que tiene mucha razón. Y en la «aplicación práctica» de la ciencia aún le queda a este país un largo camino por recorrer, que debe empezar por un cambio de mentalidad de los científicos que habrían de dejar de considerar la dualidad ciencia básica y ciencia aplicada y pensar más en la ciencia y sus aplicaciones; sólo así, podremos darle un impulso a la innovación, trasladando todo el conocimiento generado en los laboratorios a nuestra sociedad.

Perfil de Antonio Ferrer Montiel

Antonio Ferrer Montiel se licenció en Ciencias Químicas por la Universidad de Alicante en el año 1985, doctorándose en el año 1989. Su tesis doctoral versó sobre los mecanismos implicados en la quimiorresistencia de los tumores. Posteriormente, se trasladó al Departamento de Física de la Universidad de California, en San Diego, para realizar una estancia postdoctoral que le introdujo en el campo de los canales iónicos. En 1997, y aprovechando la creación de la Universidad Miguel Hernández en Elche, volvió a España para incorporarse al Instituto de Biología Molecular y Celular, en el que lleva desarrollando su investigación desde entonces. Actualmente, su interés científico se centra en comprender a nivel molecular los mecanismos de transducción del dolor con el fin de poder dar soluciones terapéuticas que alivien los síntomas de las personas que los sufren. Ha dirigido 12 tesis, publicado más de 80 artículos en revistas internacionales y participado como asesor en diversos comités científicos y empresariales.