Los pulmones están continuamente expuestos a microorganismos y partículas del aire, donde los macrófagos alveolares desempeñan un papel esencial en la protección del tejido pulmonar. En este estudio demostramos que el receptor X de retinoides (RXR) es un regulador clave de la diferenciación e identidad de estas células, al controlar la accesibilidad de la cromatina y la expresión de genes implicados en este proceso. Además, identificamos la señalización de Notch mediada por DLL4 como una señal esencial del nicho pulmonar que permite a los monocitos diferenciarse en macrófagos alveolares. Junto con GM-CSF y TGF-β, el eje RXR-PPARγ coordina el establecimiento y mantenimiento de la identidad de estas células.
Resumen
Tissue-resident macrophages receive signals from their microenvironment that coordinate the activity of transcription factors (TFs) to establish distinct transcriptional profiles and identities. However, the molecular mechanisms whereby interactions with other cells of the niche imprint a distinct macrophage identity remain poorly understood. Here, we report that retinoid X receptors (RXRs) determine the differentiation and identity of alveolar macrophages (AM) by regulating chromatin accessibility and transcriptional activity of AM-core and function genes, enabling PPARγ-dependent programs. AM differentiation and maintenance in vivo require RXR upregulation in response to tissue-derived δ-like canonical Notch ligand 4 (DLL4), GM-CSF, and TGF β (TGFβ). Interplay among these signals leads to cooperation between RXRα, RBPJ, STAT5, and SMAD4 for the transcriptional and epigenetic regulation of key AM-core genes. These results underscore the role of RXRs as key TFs that cooperate with other regulatory elements to establish the AM population and determine AM identity.
agosto 2026
Sobre el grupo investigador
El grupo de la Dra. Mercedes Ricote (CNB-CSIC) investiga los mecanismos transcripcionales y epigenéticos que regulan la identidad y función de las células inmunitarias en condiciones fisiológicas y patológicas, con especial énfasis en la acción de los receptores nucleares. Para ello combina modelos murinos con deleciones génicas específicas en macrófagos y modelos de enfermedad con aproximaciones ómicas, integrando los datos mediante análisis bioinformáticos. Su objetivo es comprender cómo estos procesos contribuyen al mantenimiento de la homeostasis y al desarrollo de enfermedades, con el fin de identificar nuevas estrategias terapéuticas.
Referencia del artículo
Jorge Mínguez-Martínez, Jesús Porcuna, Laura Casablanca, Manuel J. Gómez, Hooman Aghelpasand, Pontus Höjer, Belén García-Fojeda, Vanessa Núñez, Carlos Torroja, Severin Mühleder, Charlotte Gustafsson, Thierry Fischer, Rui Benedito, Cristina Casals, Robert Månsson, Fátima Sánchez-Cabo, Mercedes Ricote; A signal-responsive cooperative transcription factor network determines alveolar macrophage identity. J Exp Med 6 July 2026; 223 (7): e20242085
https://doi.org/10.1084/jem.20242085
