Referencia

EMBO Mol Med. 2011 Aug 29. doi: 10.1002/emmm.201100174.

Autores

Valles-Ortega J*, Duran J*, Garcia-Rocha M, Bosch C, Saez I, Pujadas L, Serafin A, Cañas X, Soriano E, Delgado-García JM, Gruart A, Guinovart JJ. * Coautores

Resumen

Lafora disease (LD) is caused by mutations in either the laforin or malin gene. The hallmark of the disease is the accumulation of polyglucosan inclusions called Lafora Bodies (LBs). Malin knockout (KO) mice present polyglucosan accumulations in several brain areas, as do patients of LD. These structures are abundant in the cerebellum and hippocampus. Here, we report a large increase in glycogen synthase (GS) in these mice, in which the enzyme accumulates in LBs. Our study focused on the hippocampus where, under physiological conditions, astrocytes and parvalbumin-positive (PV(+) ) interneurons expressed GS and malin. Although LBs have been described only in neurons, we found this polyglucosan accumulation in the astrocytes of the KO mice. They also had LBs in the soma and some processes of PV(+) interneurons. This phenomenon was accompanied by the progressive loss of these neuronal cells and, importantly, neurophysiological alterations potentially related to impairment of hippocampal function. Our results emphasize the relevance of the laforin-malin complex in the control of glycogen metabolism and highlight altered glycogen accumulation as a key contributor to neurodegeneration in LD.

Descripción

La Enfermedad de Lafora (LD) es una epilepsia progresiva fatal. Al principio del siglo XX, la presencia de inclusiones de glucógeno anormal (después llamadas Cuerpos de Lafora, LBs) en las neuronas de los pacientes ya se describía como su rasgo distintivo. Sin embargo, el mecanismo de formación de ese glucógeno anormal en LD es aún motivo de discusión así como la relación entre la formación de LBs y la degeneración de las neuronas que los presentan. Nosotros afrontamos estas cuestiones mediante la generación y el estudio de un ratón modelo de la enfermedad, el knockout del gen Malina. En nuestro trabajo se demuestra por primera vez la presencia de LBs en astrocitos (el tipo celular donde normalmente se acumula el glucógeno en el cerebro). Destacamos la alta susceptibilidad de las neuronas (que normalmente no acumulan glucógeno) a la muerte celular inducida por acumulación del polisacárido. Finalmente, concluimos que los genes mutados responsables de LD tienen un papel crucial en la acumulación del glucógeno y la regulación de la Glucógeno Sintasa, el único enzima capaz de sintetizarlo. Por este motivo proponemos la GS como potencial diana para el tratamiento de la LD.

Foto grupo octubre

REFERENCIA DEL GRUPO E INVESTIGADOR
El grupo dirigido por el profesor Guinovart desarrolla proyectos sobre el metabolismo del glucógeno y sus disfunciones en la diabetes y en diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Lafora. Los estudios sobre el metabolismo del glucógeno han permitido identificar un gran número de enzimas y metabolitos intermediarios que participan en la síntesis y degradación de este polisacárido. Sin embargo, constantemente se descubren nuevos factores y procesos que forman parte de regulación, síntesis y degradación del glucógeno. Además, los datos sobre los mecanismos de control en órganos diferentes y en condiciones fisiológicas diversas son incompletos. La alteración de uno de estos mecanismos podría dar lugar a serias patologías como la diabetes y la enfermedad de Lafora. El descubrimiento de compuestos que neutralizan las alteraciones del metabolismo de la glucosa tiene un interés potencial para el tratamiento de la diabetes mellitus y de enfermedades neurodegenerativas com la de Lafora.

Descárgate este artículo aquí.
Más artículos en la revista SEBBM.

¿Acabas de publicar un artículo interesante?

Manda la referencia a través de nuestro formulario.  Límite de edad 32 años. Los artículos seleccionados serán destacados como artículos del mes y participarán en el Premio al mejor artículo de jóvenes de la SEBBM, que se entregará en el congreso de la SEBBM (inscripción y alojamiento gratuitos).

Otros "Artículos del mes"

Renal tubule Cpt1a overexpression protects from kidney fibrosis by restoring mitochondrial homeostasis

25-04-2021

Chronic kidney disease (CKD) remains a major epidemiological, clinical, and biomedical challenge. During CKD, renal tubular epithelial cells (TECs) present a persistent inflammatory and profibrotic response. Fatty acid oxidation (FAO)...

Leer más

Astrocyte-mediated switch in spike timing-dependent plasticity during hippocampal development

29-03-2021

Presynaptic spike timing-dependent long-term depression (t-LTD) at hippocampal CA3-CA1 synapses is evident until the 3rd postnatal week in mice, disappearing during the 4th week. At more mature stages, we found...

Leer más

Ceramide chain length–dependent protein sorting into selective endoplasmic reticulum exit sites

22-02-2021

Protein sorting in the secretory pathway is crucial to maintain cellular compartmentalization and homeostasis. In addition to coat-mediated sorting, the role of lipids in driving protein sorting during secretory transport...

Leer más

Antigen retrieval and clearing for whole-organ immunofluorescence by FLASH

25-01-2021

Advances in light-sheet and confocal microscopy now allow imaging of cleared large biological tissue samples and enable the 3D appreciation of cell and protein localization in their native organ environment...

Leer más

Viral Bcl2s' transmembrane domain interact with host Bcl2 proteins to control cellular apoptosis

08-01-2021

Viral control of programmed cell death relies in part on the expression of viral analogs of the B-cell lymphoma 2 (Bcl2) protein known as viral Bcl2s (vBcl2s). vBcl2s control apoptosis...

Leer más

Macrophages promote endothelial-to-mesenchymal transition via MT1-MMP/TGFß after myocardial infarction

01-12-2020

Macrophages (Mφs) produce factors that participate in cardiac repair and remodeling after myocardial infarction (MI); however, how these factors crosstalk with other cell types mediating repair is not fully understood...

Leer más

Cell identity and nucleo-mitochondrial genetic context modulate OXPHOS performance and determine somatic heteroplasmy dynamics

30-10-2020

Heteroplasmy, multiple variants of mitochondrial DNA (mtDNA) in the same cytoplasm, may be naturally generated by mutations but is counteracted by a genetic mtDNA bottleneck during oocyte development. Engineered heteroplasmic...

Leer más

Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas

01-10-2020

C3G is a guanine nucleotide exchange factor (GEF) that regulates cell adhesion and migration by activating the GTPase Rap1. The GEF activity of C3G is stimulated by the adaptor proteins...

Leer más

Expression of the long non-coding RNA TCL6 is associated with clinical outcome in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia

31-08-2020

The reciprocal translocation t(12;21)(p13;q22)[ETV6/RUNX1] is the most frequent chromosomal rearrangement in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia(B-ALL). Long non-coding RNAs (lncRNAs) play important roles in numerous diseases and they represent an...

Leer más

Evaluation of different approaches used to study membrane permeabilization by actinoporins on model lipid vesicles

30-07-2020

Release of aqueous contents from model lipid vesicles has been a standard procedure to evaluate pore formation efficiency by actinoporins, such as sticholysin II (StnII), for the last few decades...

Leer más

Socios Protectores