Si bien 2021 fue el centenario del descubrimiento de la insulina por parte de Banting y Best, marcando un hito en el tratamiento de la diabetes, en el 2023 se cumplen 100 años desde la primera descripción de un factor hiperglucémico en extractos pancreáticos por parte de Kimball y Murlin; lo llamarían glucagón. La homeostasis de la glucosa en el organismo depende de una precisa regulación en la liberación de ambas hormonas desde las células alfa y beta pancreáticas. Sin embargo, el estudio de la fisiopatología y del tratamiento de la diabetes ha tenido un marcado carácter “insulinocéntrico”, de manera que, tradicionalmente, la investigación en este campo se ha dirigido de manera abrumadora hacia la célula beta. No obstante, en las últimas dos décadas, la investigación en la célula alfa y el glucagón ha experimentado un importante resurgimiento. Entre otros factores, esto ha sido posible gracias al avance en técnicas de imagen, técnicas genéticas, técnicas ómicas, análisis masivos, y a la creación de redes internacionales y biobancos que permiten el acceso a islotes y muestras pancreáticas humanas. Investigaciones recientes han reavivado el concepto bihormonal de la diabetes propuesta por Unger y Orci en la década de los 70. Según esta hipótesis, la diabetes implicaría tanto alteraciones en célula beta y secreción de insulina, como en célula alfa y el glucagón. Actualmente, numerosas evidencias apoyan esta visión bihormonal o bien que la célula alfa pancreática y el glucagón también tienen un papel clave en la fisiopatología de la diabetes. En este sentido, nuestro grupo ha contribuido notablemente en este nuevo paradigma.
Aunque las células alfa y beta proceden de un precursor endocrino común, poseen características diferenciales a nivel de metabolismo, actividad eléctrica, canales iónicos y segundos mensajeros que permiten una respuesta hormonal opuesta. En condiciones de hipoglucemia aumenta la secreción de glucagón mientras se inhibe la liberación de insulina, favoreciendo así la liberación hepática de glucosa, y restaurando la normoglucemia. Por el contrario, altos niveles de glucosa inducen la secreción de insulina y atenúan la de glucagón, facilitando la captación periférica de glucosa, y la disminución de la glucemia. Durante condiciones fisiológicas como embarazo y envejecimiento, así como en situaciones patológicas como obesidad y diabetes, se producen adaptaciones y/o alteraciones en la función y la masa de las células beta. Estos cambios están dirigidos a generar una respuesta compensatoria para mantener la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, defectos en esta respuesta adaptativa pueden llevar a intolerancia a la glucosa, hiperglucemia y diabetes. Actualmente se sabe que estas respuestas y alteraciones ocurren también en las células alfa. De hecho, la secreción inadecuada de glucagón a bajos niveles de glucosa conlleva un mayor riesgo de hipoglucemias recurrentes en pacientes diabéticos y a hipoglucemia iatrogénica derivada del tratamiento con insulina. Además, varias etapas de la diabetes tipo 1 y tipo 2 se caracterizan por la presencia de hiperglucagonemia y/o por la ausencia de inhibición de la liberación de glucagón ante altos niveles de glucosa. La hiperglucagonemia se ha relacionado en diabetes con un incremento de la liberación hepática de glucosa, contribuyendo así a la hiperglucemia del paciente diabético. También se ha asociado a cetoacidosis, una grave complicación diabética. En este contexto, se han generado varios antagonistas del receptor de glucagón para limitar los efectos de la hiperglucagonemia en diabetes. Igualmente, se han desarrollado dobles y triples agonistas para el receptor de glucagón, GLP-1, y GIP, con resultados prometedores para el control glucémico y del peso corporal.
Por otro lado, se están desarrollando novedosas estrategias para la terapia farmacológica y celular de la diabetes basadas en hallazgos recientes: las células alfa también pueden secretar varios péptidos con acciones beneficiosas sobre la célula beta así como acetilcolina (Figura 1). Además, en determinadas condiciones, pueden reprogramase hacia células productoras de insulina. Al margen del papel del glucagón en el metabolismo del hígado, los efectos extrahepáticos observados en tejido adiposo e hipotálamo han suscitado un gran interés en diabetes y obesidad.
En este dosier “100 años de estudio del glucagón y de la célula alfa pancreática: papel en el metabolismo, la diabetes y la obesidad”, tratamos de recoger algunos de estos aspectos mencionados. En el primer artículo, Laura Marroquí y Reinaldo S. Dos Santos de la Universidad Miguel Hernández y CIBERDEM, describen la función y supervivencia de las células alfa en la diabetes tipo 1. En la segunda contribución, Irene Cózar-Castellano y Beatriz Merino de la Universidad de Valladolid explican el papel de la enzima IDE (insulin-degrading enzyme) en las células alfa y beta pancreáticas, y su impacto en la secreción de glucagón e insulina y en la diabetes tipo 2. Por último, Mar Quiñones, Luisa María Seoane y Omar Al-Massadi del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela y CIBEROBN, describen algunas acciones extrahepáticas del glucagón, con especial interés para la regulación de la ingesta, el gasto energético y la obesidad.
