La célula α en la diabetes tipo 1

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Introducción

La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta a millones de personas en todo el mundo, representando el 5-10% de todos los casos de diabetes, y cuya incidencia ha estado creciendo preocupantemente en los últimos 30 años. La DT1 se caracteriza por la inflamación de los islotes pancreáticos y la destrucción específica de las células β productoras de insulina por parte del sistema inmunológico, lo que resulta en una producción endógena de insulina escasa o nula. Curiosamente, mientras las células β son destruidas, las células α sobreviven al ataque autoinmune. Sin embargo, las células α supervivientes son disfuncionales, mostrando una secreción de glucagón alterada, una morfología celular modificada y cambios en los factores de transcripción que constituyen su identidad.

La disfuncionalidad de la célula α y su consecuencia para el control glucémico

En general, en individuos sanos, la disminución de los niveles de glucosa plasmática estimula a las células α a secretar glucagón, que a su vez estimula la producción hepática de glucosa mediante el aumento de la gluconeogénesis (formación de glucosa nueva) y la glucogenólisis (liberación de glucosa almacenada en forma de glucógeno). El control de la secreción de glucagón se ejerce tanto por mecanismos intrínsecos como paracrinos. Los mecanismos intrínsecos son aquellos que ocurren dentro de la propia célula α como resultado del metabolismo de la glucosa. Según uno de los modelos más aceptados, en situaciones de hipoglucemia, hay una menor entrada de glucosa en las células α a través de los transportadores de glucosa (GLUTs) y los transportadores de glucosa dependientes de Na+ (SGLTs), produciendo un aumento modesto en la proporción de ATP/ADP intracelular. Luego, una subpoblación de canales de K+ dependientes de ATP (KATP) permanece abierta, generando una despolarización parcial de la membrana que permite la activación de canales de Na+ y Ca2+ dependientes de voltaje. El aumento de Ca2+ intracelular desencadena la exocitosis de los gránulos de glucagón. Por otro lado, en situaciones de hiperglucemia, hay un mayor flujo de glucosa hacia las células α, una mayor fosforilación de glucosa por la glucoquinasa y la generación de niveles elevados de ATP intracelular. En este caso, hay un cierre completo de los canales KATP y, por lo tanto, una mayor despolarización de la membrana; en estas condiciones los canales de Na+ y Ca2+ estarían inactivados, lo que llevaría a la supresión de la secreción de glucagón. En cuanto a los mecanismos paracrinos, estos implican factores liberados por otros tipos celulares, como células β (insulina, zinc y ácido γ-aminobutírico/GABA), células δ (somatostatina), células enteroendocrinas (incretinas como el péptido similar al glucagón 1/GLP-1 o el péptido inhibidor gástrico/GIP) y células de la médula adrenal (adrenalina).

En la DT1, esta respuesta de las células α a diferentes niveles de glucosa plasmática está comprometida. De hecho, una de las principales características observadas tanto en pacientes como en modelos animales de DT1, es una secreción exacerbada de glucagón (hiperglucagonemia) y, por lo tanto, un empeoramiento del cuadro de hiperglucemia. En esta situación patológica, la hiperglucagonemia puede estar relacionada con fallos en el control de la secreción de glucagón por mecanismos intrínsecos y paracrinos, por la pérdida progresiva de la secreción de insulina lo que provocaría la ausencia de la señal paracrina para suprimir la secreción de glucagón, y/o alteraciones en el fenotipo de las células α. Sin embargo, a pesar de las evidencias clínicas, aún no se conocen los mecanismos involucrados. Dos estudios recientes analizaron tres tipos de donantes: a) personas saludables, b) pacientes con DT1, y c) no diabéticos y normoglucémicos, pero que presentaban autoanticuerpos contra la proteína descarboxilasa del ácido glutámico (GADA). Este tercer grupo representa una fase inicial de la enfermedad autoinmune, ya que aproximadamente el 15% de las personas que son positivas para un solo autoanticuerpo (generalmente contra GADA) desarrollan DT1. En estos estudios, se analizaron islotes pancreáticos y se evaluó sus características moleculares y funcionales. Tanto los donantes positivos para GADA (GADA+) como los pacientes con DT1 presentaron islotes pancreáticos con muchas células α disfuncionales, en las cuales la supresión de la secreción de glucagón inducida por la glucosa estaba alterada. Mientras que los islotes GADA+ mostraron una pérdida parcial de la supresión de la secreción de glucagón por la glucosa, los islotes de pacientes DT1 presentaron una pérdida completa de la regulación por glucosa. Curiosamente, las células β encontradas en estos mismos islotes preservaban aún su capacidad de secreción de insulina en respuesta a la glucosa. Al evaluar el perfil transcriptómico en las células α, se observó que la disfuncionalidad de las células α observada en pacientes GADA+ y DT1 se correlacionaba con alteraciones en la expresión de genes importantes para la identidad y función de estas células. En pacientes con DT1, se observó una reducción en la expresión de factores de transcripción, como ARX, MAFB y RFX6, los cuales son importantes tanto en el mantenimiento del fenotipo como en la actividad secretora de las células α. Además, se encontraron alteraciones en otros genes involucrados en diferentes subunidades de canales de K+, Na+ y Ca2+, así como en proteínas implicadas en el tráfico de vesículas y señalización de AMPc. En conjunto, estos cambios indican una actividad eléctrica alterada y una exocitosis de glucagón perjudicada. Con respecto a las células α de pacientes GADA+, hubo una disminución en la expresión de genes que participan en la detección de glucosa y en las vías de síntesis de ATP (glucólisis y fosforilación oxidativa). De esta manera, las células α de pacientes GADA+ metabolizan la glucosa y producen ATP de manera menos eficiente debido a la reducción del flujo glucolítico y de una menor fosforilación oxidativa. Estos resultados en pacientes GADA+ son interesantes porque sugieren que la disfunción de las células α parece ser anterior a la pérdida de las células β (Figura 1).

Figura 1. Las células α en la DT1: supervivientes pero disfuncionales. Las células α parecen sobrevivir al ataque autoinmune porque están “equipadas” para defenderse de diferentes estreses. La mayor expresión de BCL2L1 (que codifica la proteína anti-apoptótica BCL-XL), de enzimas antioxidantes (CAT y SOD2) y de la chaperona BIP confieren resistencia al estrés oxidativo y al estrés del retículo endoplásmico. Además, los altos niveles de genes estimulados por interferones (ISGs) confiere una mayor protección contra infecciones virales, mientras que la molécula inmunoinhibidora HLA-E hace que las células α sean “menos visibles” al sistema inmunológico. Sin embargo, las células α supervivientes son en su mayoría disfuncionales y presentan defectos en los mecanismos de regulación de la secreción de glucagón en respuesta a la glucosa. Existe una menor expresión de importantes factores de transcripción, como ARX y MAFB, y de la expresión de canales iónicos y de proteínas involucradas en el transporte vesicular. Además, una menor síntesis de ATP a partir del metabolismo de la glucosa también parece contribuir a alteraciones en la secreción de glucagón. Figura creada con BioRender.com.

Finalmente, otra de las complicaciones clínicas más frecuentes en la DT1 es la hipoglucemia inducida por un exceso de insulina terapéutica. Estos episodios de hipoglucemia se producen, entre otros factores, debido a un fallo en la secreción de glucagón en respuesta a la disminución de los niveles de glucosa en plasma.

A pesar de los recientes avances en los mecanismos que llevan a la disfunción de las células α y las alteraciones en la secreción de glucagón, aún existen muchas preguntas sin respuesta. Aún es necesario entender si los cambios observados en las células α son resultado del ataque autoinmune, la falta de contacto entre las células α y β, el entorno hiperglucémico o la reducción de los niveles de insulina en los islotes pancreáticos.

Mecanismos de supervivencia de las células α en la DT1

Durante la progresión de la DT1, tanto las células α como las células β son disfuncionales debido al microambiente proinflamatorio que rodea al islote pancreático durante el progreso de la enfermedad. Sin embargo, aunque ambos tipos celulares se enfrenten al mismo microambiente proinflamatorio, las células α sobreviven. En este punto nos pueden surgir varias preguntas: ¿por qué el sistema inmune no destruye también las células α?, o más concretamente ¿qué hace a las células α tan resistentes a ese entorno proinflamatorio? Cada vez son más los estudios que se centran en contestar estas preguntas, pero aún son muchas las incógnitas en torno a estas cuestiones. Lo cierto es que las células α tienen ciertas características que las hacen especialmente resistentes en ciertos ambientes deletéreos.

La DT1 es una enfermedad con un alto componente genético, pero requiere de un factor ambiental para ser iniciada. Las células α y las células β comparten la misma genética y en principio están expuestas a las mismas condiciones ambientales. Una de las hipótesis más extendidas es que una infección viral por Coxackievirus B (CVB) de las células del islote durante los primeros años de vida es la causante de la respuesta aberrante del sistema inmune sobre las células β. En un principio se pensaba que CVB tenía tropismo sobre la célula β y por ello las células α simplemente no se infectaban porque carecían de los receptores que los virus usaban para entrar en las células. Hoy sabemos que esto no es así; no sólo las células α expresan receptores CAR (receptor de Coxackie y Adenovirus), sino que también se infectan por CVB. La razón que hace que las células α “parezcan” no infectadas en cortes histológicos de pacientes con DT1 es que estas células tienen unos niveles de expresión de genes relacionados con la respuesta a interferones tipo 1 (IFN1) más altos, lo que les hace estar especialmente preparadas frente a esa infección. La respuesta a IFN1 es una respuesta del sistema inmune innato, entre otras cosas, a las infecciones virales. Esta respuesta consiste en una expresión de proteínas necesarias para combatir la infección y eliminar del virus, así como avisar a las células vecinas de que se preparen para una infección inminente. En este caso, las células α tienen estas proteínas estimuladas por IFN1 naturalmente altas, protegiéndolas y permitiendo que se libere de la infección de una forma más eficaz de lo que lo hacen las células β.

Pero la protección de esta “super-célula” no queda ahí. Durante la progresión de DT1, parte de las células β del islote mueren debido a un aumento en el estrés de retículo endoplásmico que no puede ser controlado por la respuesta UPR (respuesta a proteínas mal plegadas). Cuando esta situación estresante se mantiene en el tiempo, las células activan la vía apoptótica intrínseca o mitocondrial. En el caso de las células α esto también sucede: se ha visto, tanto en modelos in vitro como en páncreas de pacientes con DT1, que existe un aumento de los marcadores de estrés de retículo endoplásmico frente a estímulos deletéreos como inflamación. Pero las células α tienen una expresión mayor de la proteína BIP (codificada por el gen HSPA5), una chaperona que ayuda al correcto plegado de las proteínas en el retículo, lo que ayudaría a disminuir con más eficacia el estrés en el retículo endoplásmico. Además, las células α tienen una mayor expresión de la proteína anti-apoptótica de la familia de BCL2 conocida como BCL-XL (codificada por el gen BCL2L1). Esta proteína inhibe por interacción directa proteína-proteína a las proteínas BAX/BAK, responsables de la formación del poro mitocondrial que permeabiliza la membrana externa mitocondrial y, por tanto, la liberación del citocromo c, lo que se considera el punto de no retorno de la iniciación de la apoptosis vía intrínseca. Una mayor expresión de BCL-XL inclinaría la balanza hacia la supervivencia en lugar de hacia la apoptosis.

Asimismo, las células α tienen una respuesta más eficaz al estrés oxidativo provocado por estímulos proinflamatorios, como puede ser el tratamiento con interferones. Las células α responden con una mayor expresión de catalasa (CAT) y superóxido dismutasa 2 (SOD2), lo que supuestamente les confiere una mayor y más eficaz respuesta frente a estos estímulos deletéreos que sus células vecinas.

Por último, pero no menos importante, se ha visto que en los páncreas de donantes con un debut reciente en DT1, tanto células α como células β expresan niveles comparables (o incluso mayores en el caso de las células α) de las proteínas presentadoras de antígenos, conocidas como HLA o MHC de clase I, lo que sugiere que ambos tipos celulares son capaces de presentar sus antígenos al sistema inmunitario. En el caso particular de las células α, estas expresan una mayor proporción de proteínas presentadoras de antígenos HLA-E, un tipo “peculiar” de proteínas presentadoras de antígeno que confiere “protección” tanto frente al ataque de las células T CD8+ como de las células NK del sistema inmunitario, generalmente las responsables de la destrucción de las células β.

A modo de resumen podemos decir que las células α, ante señales de alarma como puede ser una infección viral o un entorno proinflamatorio, tiene una mejor y más eficaz respuesta celular frente al virus, una mayor resistencia al estrés de retículo y una mayor proporción de proteínas anti-apoptóticas que la protegen de la apoptosis intrínseca, sin olvidar que posee una mayor respuesta al estrés oxidativo y son más “toleradas” por el sistema inmune adaptativo (Figura 1).

Transdiferenciación en el islote pancreático

Durante la progresión de la DT1 hay un aumento de células bihormonales en los islotes pancreáticos. Las células bihormonales son aquellas que expresan más de una hormona a la vez. Estas células están consideradas como células inmaduras o no totalmente diferenciadas y generalmente son disfuncionales, lo que conlleva que, aunque expresen tanto la hormona insulina como la hormona glucagón, no secretan ninguna de ellas. No se conoce muy bien el porqué de la transdiferenciación de las células del islote. Se ha propuesto que posiblemente el aumento de células bihormonales insulina/glucagón sea un mecanismo de defensa de la célula β adquiriendo ciertas características protectoras que las células α poseen de forma natural y así sobrevivir al ataque autoinmune. Lo cierto es que esto continúa siendo una incógnita y no se sabe si las células α transdiferenciadas de células β adquieren la protección de las células α o si, por el contrario, mantienen la “debilidad” de las células progenitoras. Pero, sin lugar a duda, el hecho de que las células del islote puedan transdiferenciarse en otros tipos celulares del islote ha abierto un horizonte de nuevas estrategias terapéuticas, ya que se dispone de una “fuente” de células β a partir de otras células ya disponibles en los islotes.

Para leer más
  • Brissova M, Haliyur R, Saunders D, Shrestha S, Dai C, Blodgett DM, Bottino R, Campbell-Thompson M, Aramandla R, Poffenberger G, Lindner J, Pan FC, von Herrath MC, Greiner DL, Shultz LD, Sanyoura M, Philipson LH, Atkinson M, Harlan DM, Levy SE, Prasad N, Stein R, Powers AC. α Cell function and gene expression are compromised in type 1 diabetes. Cell Rep 22 (2018) 2667-76.
  • Cryer PE. Minireview: Glucagon in the pathogenesis of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes. Endocrinology 153 (2012) 1039-48.
  • Eizirik DL, Szymczak F, Mallone R. Why does the immune system destroy pancreatic β-cells but not α-cells in type 1 diabetes? Nat Rev Endocrinol. 19 (2023) 425-34.
  • Pettway YD, Saunders DC, Brissova M. The human α cell in health and disease. J Endocrinol 258 (2023) e220298.Capítulo 1.
  • Quesada I, Tudurí E, Ripoll C, Nadal A. Physiology of the pancreatic alpha-cell and glucagon secretion: role in glucose homeostasis and diabetes. J Endocrinol 199 (2008) 5-19.
Referencia del artículo
Marroqui L, Dos Santos RS. 2023. La célula α en la diabetes tipo 1. SEBBM 218
https://doi.org/10.18567/sebbmrev_218.202312.dc003