Nuestros científicos

Nuria Casals Farré

Catedrática de Farmacología y Directora, Escuela de Doctorado de la UIC

Malonil CoA, un metabolito clave en el cerebro de los mamíferos

El malonil-CoA es un metabolito lipídico cuyos niveles fluctúan dependiendo del estado nutricional y del tipo de dieta.

El malonil-CoA es un metabolito lipídico cuyos niveles fluctúan dependiendo del estado nutricional y del tipo de dieta. En las neuronas de los mamíferos se encuentra la proteína CPT1C que actúa de sensor del malonil-CoA regulando la función motora, la cognición, y el control hipotalámico del metabolismo periférico.

El metabolismo de los azúcares y de las grasas comparten un metabolito que es crucial para el funcionamiento correcto de nuestro cerebro, el malonil-CoA. Este metabolito se forma en todas las células, cuando la glucólisis está muy activa y el exceso de citrato sale de la mitocondria hacia el citosol donde será convertido en acetil-CoA y posteriormente en malonil-CoA, el precursor de los ácidos grasos. Así pues, cuando consumimos un exceso de glucosa, la síntesis de malonyl-CoA es un paso necesario para transformar ese exceso de glucosa en grasas. Por consiguiente, en condiciones de superávit energético, los niveles de malonil-CoA intracelulares aumentan, mientras que en condiciones de escasez de alimentos o de una dieta rica en grasas saturadas, disminuyen drásticamente (1).

Curiosamente en las neuronas de los mamíferos existe una enzima sin actividad catalítica, la carnitina palmitoiltransferasa-1C (CPT1C), que es capaz de sensar los niveles de malonil-CoA, es decir, de cambiar su conformación dependiendo de si tiene unido o no malonil-CoA. Y este cambio conformacional de CPT1C es capaz de regular aspectos propios de la fisiología de las neuronas, como es el crecimiento axonal o la plasticidad sináptica, lo que repercute en funciones más complejas como es la cognición, el control motor, o la regulación de la ingesta y el peso corporal.

Nuestro grupo de investigación ha contribuido a elucidar el mecanismo por el cual la proteina CPT1C ejerce esta multiplicidad de acciones. Ello se deber a la capacidad que tiene CPT1C de interaccionar con otras proteínas y regular su función dependiendo de los niveles de malonil-CoA. Especificamente, CPT1C es capaz de interaccionar con 4 proteínas distintas: el receptor de glutamato tipo AMPA GluA1 (2), la fosfatasa SAC1 (3), la protrudina (4), y la hidrolasa ABHD6 (5).

Los receptores de glutamato tipo AMPA median la neurotransmisión excitatoria y juegan un papel clave en el aprendizaje y la memoria. La interacción de CPT1C con GluA1 tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) de las neuronas y favorece su ensamblaje en forma de tetrámeros funcionales (1, 2) antes de ser transportado al sistema de Golgi. Por otro lado, CPT1C, a través de su interacción con SAC1 en los puntos de contacto entre el RE y el trans-Golgi network (TGN), también controla el trafico vesicular de los tetrámeros de GluA1 des del TGN hacia la membrana plasmática. En condiciones de ayuno o de estrés metabólico, el complejo CPT1C-SAC1, a través de defosforilar el fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P), bloquea la salida de vesículas secretoras que contienen los tetrámeros de GluA1. Ello conduce a una depleción de los receptores AMPA en la sinapsis alterando la plasticidad sináptica, y procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria (3). Esto podría explicar el porque en situaciones de ayuno o después de una ingesta elevada en grasa saturadas, no podemos concentrarnos adecuadamente.

También hemos demostrado que CPT1C es capaz de interaccionar con protrudina, proteína necesaria para la movilidad de los endosomas tardíos hacia la punta del axón y su posterior fusión con la membrana plasmática, favoreciendo así el crecimiento axonal, En condiciones de normalidad energética se produce un crecimiento rápido del axón, sin embargo en condiciones de depleción de glucosa, o estrés energético, la ausencia de malonil-CoA hace que CPT1C cambie de conformación e inhiba a la protrudina dando lugar a una frenado o enlentecimiento temporal del crecimiento axonal (4). Este mecanismo es de vital importancia en las motoneuronas corticospinales, que son las neuronas con los axones más largos de nuestro cuerpo. Los pacientes que presentan mutaciones de CPT1C sufren alteraciones motoras graves categorizadas como espastia parapléjica hereditaria (6).

Finalmente, CPT1C también actúa de reguladora de la actividad ABHD6 (5), que es la enzima que degrada el endocannabinoide mayoritario de nuestro cerebro, el 2-AG. Los endocannabinoides en el hipotálamo juegan un papel clave en el control de la ingesta y el peso corporal pues estimulan el apetito y reducen el metabolismo periférico de las grasas. Son numerosos los artículos que demuestran que la deficiencia en CPT1C favorece un fenotipo obesogenico (1), lo que sugiere que el complejo CPT1C-ABHD6 juega un papel clave en el control de la homeostasis energética en los distintos núcleos del hipotálamo.

En conclusión, el estudio de la proteína CPT1C y sus interactores en el cerebro nos ha permitido comprender como el sensado de malonil-CoA, metabolito que refleja nuestro estado nutricional, puede afectar a la función cognitiva y motora, así como al control hipotalámico del metabolismo y del peso corporal.

Figura: CPT1C es un sensor nutricional de las neuronas.

Referencias:

  1. Fadó R, Rodríguez-Rodríguez R, Casals N. The return of malonyl-CoA to the brain: Cognition and other stories. Prog Lipid Res. 2020, 81:101071. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101071
  2. Fadó R, Soto D, Miñano-Molina AJ, Pozo M, Carrasco P, Yefimenko N, Rodríguez-Álvarez J, Casals N. “Novel regulation of the synthesis of AMPA receptor subunit GluA1 by carnitinepalmitoyltransferase 1C (CPT1C) in the hippocampus”. J Biol Chem. 2015 Oct;16;290(42):25548-6
  3. Casas M, Fadó R, Dominguez JL, Roig A, Kaku M, Chohnan S, Solé M, Unzeta M, Miñano-Molina AJ, Rodríguez-Alvarez J, Dickson EJ, Casals N. Sensing of nutrients by CPt1C controls SAC1 activity to regulate AMPA receptor trafficking. J Cell Biol. 2020. doi: 10.1083/jcb.201912045.
  4. Palomo-Guerrero M, Fadó R, Casas M, Pérez-Montero M, Baena M, Helmer PO, Domínguez JL, Roig A, Serra D, Hayen H, Stenmark H, Raiborg C, Casals N. Sensing of nutrients by CPT1C regulates late endosome/lysosome anterograde transport and axon growth. Elife. 2019 Dec 23;8. pii: e51063. doi: 10.7554/eLife.51063.
  5. C Miralpeix, A.C Reguera, A Fosch, M Casas, J Lillo, G Navarro, R Franco, J Casas, S.P.H. Alexander, N Casals, R Rodríguez-Rodríguez. CPT1C negatively regulates the endocannabinoid hydrolase ABHD6 depending on nutritional status. Br J Pharmacol. 2021. 178:1507-1523. doi: 10.1111/bph.15377.
  6. Rinaldi C, Schmidt T, Situ AJ, Johnson JO, Lee PR, Chen KL, Bott LC, Fadó R, Harmison GH, Parodi S, Grunseich C, Renvoisé B, Biesecker LG, De Michele G, Santorelli FM, Filla A, Stevanin G, Dürr A, Brice A, Casals N, Traynor BJ, Blackstone C, Ulmer TS, Fischbeck KH.“Mutation in CPT1C Associated With Pure Autosomal Dominant Spastic Paraplegia”.JAMA Neurol. 2015 May;72(5):561-70.

Entrevista a Nuria Casals Farré

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- Recuerdo que cuando tenía 12-14 años decidí que de mayor sería investigadora y curaría el cáncer. La verdad es que en esa época me inspiró muchísimo la biografía de grandes investigadoras y investigadores como Marie Curie, Santiago Ramón y Cajal, Severo Ochoa. Luego, más tarde en la Universidad, leyendo a Watson y Crick, tuve claro que cuando acabase la licenciatura de Farmacia, empezaría mi doctorado en Biología Molecular. Así fue y aquí estoy. No me dedico a curar el cáncer, pero hago investigación. La verdad es que la curiosidad científica es algo que se lleva dentro y si tienes la opción de desarrollarla como investigadora, es algo muy gratificante y tu trabajo se transforma en una parte muy importante de tu vida.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cuál siga siendo fiel? 

R.- Sí, hay un consejo que ahora no recuerdo donde lo leí o quien me lo dio, pero dice lo siguiente: si una hipótesis es bella, seguro que funciona. Es decir, cuando tienes una hipótesis de trabajo que es simple, fácil de explicar, y encaja con el resto de piezas, tiene muchas posibilidades de que cuando la testes, compruebes que es cierta. Sigue ese camino y llega hasta el final. Se podría decir lo mismo a la inversa. Si una hipótesis es complicada, difícil de explicar, que no encaja con otros resultados, seguro que no es acertada. No te empeñes en demostrarla, sigue preguntándote.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- Para mi la característica principal de un buen investigador es la pasión o la curiosidad por entender el mundo que nos rodea, y que la búsqueda de la verdad esté por encima de nuestras propias aspiraciones profesionales, pues si eso no es así, podemos acabar publicando verdades distorsionadas. Cuando uno hace su trabajo con autentica pasión y devoción, el resto viene solo, pues los demás reconocen en ti al gran científico que hay, y te acaban ofreciendo una posición y las ayudas necesarias.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en que consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica?

R.- Mi línea de investigación actual se encuentra a medias entre el metabolismo y las neurociencias. Específicamente, me interesa comprender el papel de la proteína CPT1C en el metabolismo cerebral. Lo que hemos descubierto hasta ahora es que esta proteína actúa de sensor de un metabolito muy especial, el malonil-CoA, que es un intermediario del metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa. La proteína CPT1C solamente está presente en el cerebro de los mamíferos, y regula funciones específicas de las neuronas, como la plasticidad sináptica o el crecimiento axonal. Así pues, que podemos decir que la disponibilidad de nutrientes, y en especial los niveles de malonil-CoA, a través de CPT1C modulan distintas funciones cerebrales en las especies más evolucionadas.

Alteraciones del metabolismo cerebral, y en concreto de la interrelación entre las neuronas y las distintas células gliales, puede estar en la causa o la evolución de muchas enfermedades neurodegenerativas y mentales. Es un área de estudio con mucho camino que recorrer y será de gran importancia en el tratamiento integral de las enfermedades mentales y neurodegenerativas en un futuro próximo.

P.- ¿Cuál consideraría que ha sido el principal avance científico del siglo XX-XXI?

R.- Para mi uno de los avances claves del siglo XX ha sido la técnica de la PCR. Cuando yo hacía mi tesis doctoral, no existía la PCR y lo genes se tenían que clonar en librerías genómicas y posteriormente amplificar en vectores y secuenciar. El desarrollo de la PCR ha permitido dar un empuje importantísimo en velocidad a la investigación en biología molecular, lo que ha contribuido entre muchas otras cosas, a la secuenciación del genoma humano y su comparativa con otras especies. En estos momentos tenemos claro que genéticamente no somos tan distintos a otras especies, y posiblemente lo que más nos diferencie es nuestra conectoma (red de conexiones neuronales), muchisimo más compleja y extensa que la del resto de animales..

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovción en nuestro país?

R.- En relación a la carrera científica en España, considero que hay una pieza a la que no se le da suficiente relevancia e importancia, y es el investigador senior que no es investigador principal (IP). Para que un grupo trabaje de forma cohesionada y eficiente, y hayan investigadores experimentados en el laboratorio, ayudando a los jóvenes y actuando de reservorios de sabiduría del buen hacer del grupo, es necesario reivindicar la figura del investigador senior no IP. Esta figura tiene que estar suficientemente remunerada y prestigiada para evitar así el fraccionamiento de grupos y favorecer la investigación más competitiva y eficiente.

Perfil biográfico

Ha publicado más de 70 artículos que han contribuido a demostrar que el metabolismo lipídico neuronal juega un papel clave en el control de la ingesta y el desarrollo de la obesidad, así como en las funciones cognitivas.

Núria Casals se licenció en Farmacia (1989) e hizo su tesis doctoral en el laboratorio del Dr. Fausto García Hegardt estudiando el metabolismo del colesterol. Su interés por las enfermedades metabólicas, la llevó a hacer una estancia en el laboratorio del Dr. Xavier Estivill para aprender las técnicas de genética molecular. En 1998 se incorporó en la Universitat Internacional de Catalunya (UIC) donde empezó su propio grupo de investigación, el grupo de Neurolípidos. Ha publicado más de 70 artículos que han contribuido a demostrar que el metabolismo lipídico neuronal juega un papel clave en el control de la ingesta y el desarrollo de la obesidad, así como en las funciones cognitivas. Actualmente es Catedrática de Farmacología y Directora de la Escuela de Doctorado de la UIC.