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Malonil CoA, un metabolito clave en el cerebro de los mamíferos

El malonil-CoA es un metabolito lipídico cuyos niveles fluctúan dependiendo del estado nutricional y del tipo de dieta.

El malonil-CoA es un metabolito lipídico cuyos niveles fluctúan dependiendo del estado nutricional y del tipo de dieta. En las neuronas de los mamíferos se encuentra la proteína CPT1C que actúa de sensor del malonil-CoA regulando la función motora, la cognición, y el control hipotalámico del metabolismo periférico.

El metabolismo de los azúcares y de las grasas comparten un metabolito que es crucial para el funcionamiento correcto de nuestro cerebro, el malonil-CoA. Este metabolito se forma en todas las células, cuando la glucólisis está muy activa y el exceso de citrato sale de la mitocondria hacia el citosol donde será convertido en acetil-CoA y posteriormente en malonil-CoA, el precursor de los ácidos grasos. Así pues, cuando consumimos un exceso de glucosa, la síntesis de malonyl-CoA es un paso necesario para transformar ese exceso de glucosa en grasas. Por consiguiente, en condiciones de superávit energético, los niveles de malonil-CoA intracelulares aumentan, mientras que en condiciones de escasez de alimentos o de una dieta rica en grasas saturadas, disminuyen drásticamente (1).

Curiosamente en las neuronas de los mamíferos existe una enzima sin actividad catalítica, la carnitina palmitoiltransferasa-1C (CPT1C), que es capaz de sensar los niveles de malonil-CoA, es decir, de cambiar su conformación dependiendo de si tiene unido o no malonil-CoA. Y este cambio conformacional de CPT1C es capaz de regular aspectos propios de la fisiología de las neuronas, como es el crecimiento axonal o la plasticidad sináptica, lo que repercute en funciones más complejas como es la cognición, el control motor, o la regulación de la ingesta y el peso corporal.

Nuestro grupo de investigación ha contribuido a elucidar el mecanismo por el cual la proteina CPT1C ejerce esta multiplicidad de acciones. Ello se deber a la capacidad que tiene CPT1C de interaccionar con otras proteínas y regular su función dependiendo de los niveles de malonil-CoA. Especificamente, CPT1C es capaz de interaccionar con 4 proteínas distintas: el receptor de glutamato tipo AMPA GluA1 (2), la fosfatasa SAC1 (3), la protrudina (4), y la hidrolasa ABHD6 (5).

Los receptores de glutamato tipo AMPA median la neurotransmisión excitatoria y juegan un papel clave en el aprendizaje y la memoria. La interacción de CPT1C con GluA1 tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) de las neuronas y favorece su ensamblaje en forma de tetrámeros funcionales (1, 2) antes de ser transportado al sistema de Golgi. Por otro lado, CPT1C, a través de su interacción con SAC1 en los puntos de contacto entre el RE y el trans-Golgi network (TGN), también controla el trafico vesicular de los tetrámeros de GluA1 des del TGN hacia la membrana plasmática. En condiciones de ayuno o de estrés metabólico, el complejo CPT1C-SAC1, a través de defosforilar el fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P), bloquea la salida de vesículas secretoras que contienen los tetrámeros de GluA1. Ello conduce a una depleción de los receptores AMPA en la sinapsis alterando la plasticidad sináptica, y procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria (3). Esto podría explicar el porque en situaciones de ayuno o después de una ingesta elevada en grasa saturadas, no podemos concentrarnos adecuadamente.

También hemos demostrado que CPT1C es capaz de interaccionar con protrudina, proteína necesaria para la movilidad de los endosomas tardíos hacia la punta del axón y su posterior fusión con la membrana plasmática, favoreciendo así el crecimiento axonal, En condiciones de normalidad energética se produce un crecimiento rápido del axón, sin embargo en condiciones de depleción de glucosa, o estrés energético, la ausencia de malonil-CoA hace que CPT1C cambie de conformación e inhiba a la protrudina dando lugar a una frenado o enlentecimiento temporal del crecimiento axonal (4). Este mecanismo es de vital importancia en las motoneuronas corticospinales, que son las neuronas con los axones más largos de nuestro cuerpo. Los pacientes que presentan mutaciones de CPT1C sufren alteraciones motoras graves categorizadas como espastia parapléjica hereditaria (6).

Finalmente, CPT1C también actúa de reguladora de la actividad ABHD6 (5), que es la enzima que degrada el endocannabinoide mayoritario de nuestro cerebro, el 2-AG. Los endocannabinoides en el hipotálamo juegan un papel clave en el control de la ingesta y el peso corporal pues estimulan el apetito y reducen el metabolismo periférico de las grasas. Son numerosos los artículos que demuestran que la deficiencia en CPT1C favorece un fenotipo obesogenico (1), lo que sugiere que el complejo CPT1C-ABHD6 juega un papel clave en el control de la homeostasis energética en los distintos núcleos del hipotálamo.

En conclusión, el estudio de la proteína CPT1C y sus interactores en el cerebro nos ha permitido comprender como el sensado de malonil-CoA, metabolito que refleja nuestro estado nutricional, puede afectar a la función cognitiva y motora, así como al control hipotalámico del metabolismo y del peso corporal.

Figura: CPT1C es un sensor nutricional de las neuronas.

Referencias:

  1. Fadó R, Rodríguez-Rodríguez R, Casals N. The return of malonyl-CoA to the brain: Cognition and other stories. Prog Lipid Res. 2020, 81:101071. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101071
  2. Fadó R, Soto D, Miñano-Molina AJ, Pozo M, Carrasco P, Yefimenko N, Rodríguez-Álvarez J, Casals N. “Novel regulation of the synthesis of AMPA receptor subunit GluA1 by carnitinepalmitoyltransferase 1C (CPT1C) in the hippocampus”. J Biol Chem. 2015 Oct;16;290(42):25548-6
  3. Casas M, Fadó R, Dominguez JL, Roig A, Kaku M, Chohnan S, Solé M, Unzeta M, Miñano-Molina AJ, Rodríguez-Alvarez J, Dickson EJ, Casals N. Sensing of nutrients by CPt1C controls SAC1 activity to regulate AMPA receptor trafficking. J Cell Biol. 2020. doi: 10.1083/jcb.201912045.
  4. Palomo-Guerrero M, Fadó R, Casas M, Pérez-Montero M, Baena M, Helmer PO, Domínguez JL, Roig A, Serra D, Hayen H, Stenmark H, Raiborg C, Casals N. Sensing of nutrients by CPT1C regulates late endosome/lysosome anterograde transport and axon growth. Elife. 2019 Dec 23;8. pii: e51063. doi: 10.7554/eLife.51063.
  5. C Miralpeix, A.C Reguera, A Fosch, M Casas, J Lillo, G Navarro, R Franco, J Casas, S.P.H. Alexander, N Casals, R Rodríguez-Rodríguez. CPT1C negatively regulates the endocannabinoid hydrolase ABHD6 depending on nutritional status. Br J Pharmacol. 2021. 178:1507-1523. doi: 10.1111/bph.15377.
  6. Rinaldi C, Schmidt T, Situ AJ, Johnson JO, Lee PR, Chen KL, Bott LC, Fadó R, Harmison GH, Parodi S, Grunseich C, Renvoisé B, Biesecker LG, De Michele G, Santorelli FM, Filla A, Stevanin G, Dürr A, Brice A, Casals N, Traynor BJ, Blackstone C, Ulmer TS, Fischbeck KH.“Mutation in CPT1C Associated With Pure Autosomal Dominant Spastic Paraplegia”.JAMA Neurol. 2015 May;72(5):561-70.