Nuestros científicos

Fernando Monje-Casas

Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa, Sevilla

Los centros reguladores de microtúbulos como nuevos mediadores clave en el establecimiento de polaridad durante la división celular.

Numerosas evidencias sugieren que la herencia pre-establecida de los centros organizadores de microtúbulos (MTOCs) que orquestan la formación del huso mitótico facilita el transporte diferencial de moléculas y orgánulos durante ciertas divisiones asimétricas. En este artículo se evalúa el papel de los MTOCs como mediadores en procesos de polaridad celular.

La distribución de los cromosomas durante la división celular por mitosis es posible gracias a su unión al huso, un haz bipolar de microtúbulos que emanan desde los centros organizadores de microtúbulos (MTOCs, “microtubule organizing centers”). Estas estructuras, situadas a ambos polos del huso, reciben el nombre de centrosomas o, en el caso de levaduras, cuerpos polares del huso (SPBs, “spindle pole bodies”)1. Las células inicialmente portan un solo MTOC, que se duplica poco después de comenzar la división para organizar el haz bipolar de microtúbulos del huso. Si bien el genoma, una vez replicado, se reparte de forma equitativa durante mitosis, existen muchos casos de divisiones asimétricas en los que, no obstante, las células resultantes difieren en composición, forma, potencial proliferativo y/o destino celular2. Interesantemente, un gran número de evidencias demuestran que los MTOCs del huso pueden ser utilizados durante estas divisiones para distribuir moléculas y/u orgánulos celulares de forma diferencial. De hecho, un fenómeno fascinante , descubierto originalmente en la levadura Saccharomyces cerevisiae, es la herencia asimétrica durante mitosis de los propios MTOCs del huso. Tras su duplicación, el MTOC pre-existente y el recién generado difieren en composición, morfología y edad. En cada división de S. cerevisiae, el SPB pre-existente es siempre heredado por la célula hija, mientras que la madre retiene el SPB nuevo (Figura 1A)3. Posteriormente, se ha comprobado que se trata de un fenómeno conservado incluso en humanos, que ocurre durante la división de distintas células madre en múltiples organismos. Las células madre de levadura envejecen, perdiendo potencial replicativo a medida que se dividen. Sin embargo, la nueva célula hija formada regenera su potencial replicativo completo tras cada división, gracias a la retención específica en la célula madre de componentes celulares dañados o no funcionales, evitando así que sean transmitidos a la célula hija. En un estudio pionero, nuestro laboratorio ha demostrado recientemente que la distribución diferencial de los SPBs es fundamental para mantener la esperanza de vida en S. cerevisiae y evitar un envejecimiento prematuro de las células4. Si bien la herencia predeterminada de MTOCs del huso sólo tiene lugar durante ciertas divisiones asimétricas, el transporte preferente de componentes celulares asociado a los MTOCs puede producirse independientemente de que estas estructuras se distribuyan diferencialmente. Así, en S. cerevisiae, la localización asimétrica del complejo inhibidor de la salida de mitosis Bfa1-Bub2 al SPB que entra en la célula hija durante anafase depende de los contactos de los microtúbulos que emanan de este SPB con la gemación, pero no de la edad del MTOC5. El transporte asimétrico de moléculas asociado a los MTOCs permite, por ejemplo, la generación de patrones específicos de expresión de proteínas en la célula madre o la hija. Estos patrones pueden lograrse bien por asociación a los MTOCs de las propias proteínas o incluso de los mRNAs que las codifican. Así, estudios en el molusco Ilyanassa obsoleta muestran que determinados mRNAs, incluyendo algunos con funciones fundamentales durante el desarrollo, se asocian con los centrosomas6. Esto facilita la distribución asimétrica de estos transcritos durante la división celular y la generación de complejas pautas de expresión (Figura 1B). Entre las proteínas asimétricamente distribuidas mediante su localización en los MTOCs del huso se encuentran elementos clave de las rutas de señalización que controlan el ciclo celular, siendo su asociación a estas estructuras fundamental para una correcta regulación espacial y temporal de la mitosis (Figura 1C). Igualmente, se ha descrito la interacción de los MTOCs del huso con distintos orgánulos y, también en este caso, dicha asociación puede facilitar la distribución asimétrica de estos componentes celulares. Un ejemplo lo constituye el anillo del cuerpo medio (MR, “midbody ring”), remanente del anillo contráctil de citocinesis y heredado sólo por una de las células hijas. Fascinantemente, se ha comprobado en células HeLa que el MR es heredado frecuentemente por la célula que recibe el centrosoma madre, y que además la herencia del MR parece correlacionarse con la adopción de un destino celular determinado, siendo normalmente retenido por las células madre o células cancerosas, mientras que es perdido por aquellas que son inducidas a diferenciarse (Figura 1D)7. De igual modo, se ha postulado que otros orgánulos como las mitocondrias también podrían distribuirse de forma asimétrica en base a su asociación con los MTOCs del huso4. La relación existente entre los procesos de generación de asimetría durante la mitosis y fenómenos tan relevantes como el envejecimiento o la diferenciación celular hace que el estudio de las divisiones asimétricas sea de enorme importancia2. En este contexto, los procesos de transporte diferencial asociado a la distribución de los MTOCs del huso durante la división celular suponen mecanismos de generación de asimetría relativamente desconocidos todavía, cuya elucidación será fundamental para entender las bases moleculares de ciertos tipos de enfermedades como el cáncer o procesos neurodegenerativos, que podrían estar asociadas a defectos en el mismo.

Transporte asimétrico asociado a los MTOCs del huso.
REFERENCIAS
  1. Wu, J. & Akhmanova, A. (2017). Annu Rev Cell Dev Biol 33, 51-75.
  2. Neumuller, R. A. & Knoblich, J. A. (2009). Genes Dev 23, 2675-2699.
  3. Pereira, G. et al. (2001). EMBO J 20, 6359-6370.
  4. Manzano-Lopez, J. et al. (2019). Nat Cell Biol 21, 952-965.
  5. Monje-Casas, F. & Amon, A. (2009). Dev Cell 16, 132-145.
  6. Lambert, J. D. & Nagy, L. M. (2002). Nature 420, 682-686.
  7. Kuo, T. C. et al. (2011). Nat Cell Biol 13, 1214-1223.

Entrevista a Fernando Monje-Casas

P.- ¿Cuándo surgió su vocación científica? ¿Le influyó alguien de forma especial?

R.- No podría señalar un momento exacto. Fue más bien un proceso, en el que, además, mi interés hacia la investigación específicamente relacionada con la Genética y la Biología Celular y Molecular fue incrementándose a medida que desarrollaba mi formación académica. Yo comencé a estudiar la Licenciatura de Química en Puerto Real (Cádiz), pero mediada la carrera decidí trasladarme a Córdoba para matricularme en Bioquímica, una Licenciatura de Segundo Ciclo creada poco antes. Estudiando Bioquímica es cuando empecé a interesarme más seriamente por la investigación y descubrí que era la parte más cercana a la Biología la que realmente me atraía.

En mi carrera investigadora han tenido una influencia fundamental dos mujeres: la Dra. Carmen Pueyo de la Cuesta y la Dra. Angelika Amon, que dirigieron, respectivamente, mi Tesis Doctoral y mi formación posdoctoral. Ambas me enseñaron cómo debe enfrentarse un científico a un problema biológico, me dieron los medios y la confianza para desarrollar mis investigaciones y han sido siempre un apoyo constante durante toda mi trayectoria.

P.- ¿Recibió de joven algún consejo al cuál siga siendo fiel? 

R.- Tengo que dar las gracias, porque he estado rodeado de mucha gente de la que he recibido buenos consejos, que me han servido de ayuda y a los que he intentado ser fiel (no siempre lo consigo). No obstante, si tengo que elegir un consejo en particular, quizás sería uno que me dio Angelika Amon. A él procuro agarrarme sobre todo desde que inicié mi propio grupo de investigación, ya que esta ha sido sin duda la etapa en la que más he necesitado hacer uso de todos los consejos recibidos. Angelika me dijo: “No todos somos buenos en todo lo que hacemos. La clave es buscar aquello para lo que está particularmente dotada cada persona y explotar ese potencial”. Esto, en el contexto de un grupo, es muy importante y ayuda a crear sinergias.

P.- ¿Podría resumirnos brevemente su trayectoria profesional? ¿La repetiría en su totalidad?

R.- Como he mencionado, realicé mi Tesis Doctoral bajo la dirección de Carmen Pueyo de la Cuesta en la Universidad de Córdoba, estudiando los mecanismos de respuesta celular al estrés oxidativo, primero en la bacteria Escherichia coli y luego en la levadura Saccharomyces cerevisiae. Para aprender a trabajar con este último organismo e introducirlo como modelo de estudio en el laboratorio de la Dra. Pueyo, realicé un curso sobre Genética de levaduras en Cold Spring Harbor Laboratory (NY, USA), donde conocí a la Dra. Angelika Amon. Los estudios de la Dra. Amon sobre el control de la segregación cromosómica durante las divisiones celulares me fascinaron, y tuve la suerte de que me aceptase en su laboratorio para llevar a cabo una estancia posdoctoral una vez defendida mi Tesis. En el grupo de la Dra. Amon, realicé importantes contribuciones al estudio de la coordinación entre el correcto posicionamiento del huso mitótico y la progresión del ciclo celular, e identifiqué un papel fundamental de la quinasa Aurora B en la regulación de uniones de los cromosomas al huso durante meiosis. En 2008, conseguí un contrato “Ramón y Cajal” que me permitió iniciar una nueva etapa, ya como investigador independiente, en CABIMER. En este centro, conseguí finalmente una plaza de Científico Titular del CSIC en 2016 y actualmente dirijo el grupo “Control de la división celular”. Nuestro laboratorio ha realizado importantes contribuciones científicas al estudio de los mecanismos que controlan la división celular y garantizan que el material genético se distribuye fielmente durante este proceso.

En cuanto a si repetiría mi carrera científica en su totalidad, no creo que haya que mirar al pasado con esa perspectiva. Lo que sí estoy seguro es de que no me arrepiento de nada de lo que he hecho. Cada decisión se toma en un momento concreto de acuerdo a las circunstancias, y hay que aceptar que las cosas luego pueden ir bien o mal. Sin embargo, uno nunca sabe cómo le podía haber ido tomando la dirección contraria, ya que el futuro siempre está lleno de imponderables.

P.- ¿Cuáles son desde su punto de vista las características que definen a un buen investigador? ¿Qué consejo daría a los que ahora inician su carrera científica?

R.- La curiosidad y el rigor. Un buen científico debe ser curioso por naturaleza y riguroso en el planteamiento de hipótesis, el diseño de la estrategia experimental para validarlas y en la interpretación de los resultados.

Mi consejo a las nuevas generaciones es que tengan siempre presente que ser científico es algo vocacional. La carrera científica es una carrera de obstáculos. Sólo puede disfrutarse si tu dedicación e ilusión por la Ciencia es tal que la motivación que te da ese descubrimiento que finalmente realizas consigue compensar el largo camino que normalmente supone alcanzarlo.

P.- ¿Podría describirnos brevemente en que consiste su línea de investigación actual y cuál es su trascendencia? ¿Cómo ve el futuro de esta área científica? 

R.- La investigación en nuestro grupo tiene como objetivo avanzar en el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que controlan los procesos de división celular y que garantizan la correcta distribución del genoma durante los mismos. Los problemas con el reparto del material genético pueden dar lugar a condiciones como la aneuploidía, una alteración del número normal de cromosomas en la célula que es característica del cáncer y que es el origen de otras muchas enfermedades genéticas. Recientemente, además, estamos especialmente interesados en el estudio de los mecanismos de generación de polaridad durante las divisiones celulares asimétricas. Este es un tema que tiene también un gran impacto en el área de Salud, ya que los problemas con el establecimiento de polaridad durante la división asimétrica de las células madre se han asociado con el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad como el cáncer o algunos desórdenes de tipo neurodegenerativo.

Si bien hemos avanzado enormemente en el conocimiento sobre las rutas moleculares que orquestan las divisiones celulares y los mecanismos de control que las regulan, el estudio de estos procesos es un área tremendamente dinámica en el que aún quedan muchos aspectos por clarificar. La relación entre la desregulación de la división por mitosis y el cáncer, por un lado, o la importancia de una correcta distribución del material genómico durante las divisiones meióticas, al ser la meiosis el proceso por el que se generan los gametos, por otro, hacen evidente la tremenda importancia social y económica de los avances en esta área científica. Los estudios sobre la regulación de las divisiones celulares presentan, de este modo, un futuro excitante en el que aún quedan muchas preguntas clave por responder.

P.- ¿Cuál es su opinión sobre cómo está articulada la carrera científica en España? ¿Qué camino queda por recorrer en Ciencia e Innovación en nuestro país?

R.- En relación a la carrera científica en España, considero que hay una pieza a la que no se le da suficiente relevancia e importancia, y es el investigador senior que no es investigador principal (IP). Para que un grupo trabaje de forma cohesionada y eficiente, y hayan investigadores experimentados en el laboratorio, ayudando a los jóvenes y actuando de reservorios de sabiduría del buen hacer del grupo, es necesario reivindicar la figura del investigador senior no IP. Esta figura tiene que estar suficientemente remunerada y prestigiada para evitar así el fraccionamiento de grupos y favorecer la investigación más competitiva y eficiente.

Perfil biográfico

Su grupo en CABIMER investiga los mecanismos que controlan las divisiones celulares y garantizan la fiel distribución del genoma, así como la forma en la que estos se coordinan con el establecimiento de polaridad durante las divisiones asimétricas.

Fernando Monje-Casas realizó su Tesis en la Universidad de Córdoba bajo la dirección de la Dra. Carmen Pueyo, investigando la respuesta celular al estrés oxidativo. Posteriormente, se incorporó al grupo de la Dra. Angelika Amon en el MIT (USA), realizando importantes contribuciones al estudio de la coordinación entre el posicionamiento del huso mitótico y la progresión del ciclo celular (Dev. Cell (2009) 16(1):132-145; Mol. Cell (2005) 19(2):223-234), e identificando un papel clave de la quinasa Aurora B en la regulación de la segregación cromosómica en meiosis (Cell (2007). 128(3):477-490).

Actualmente, en CABIMER, su grupo investiga los mecanismos que controlan las divisiones celulares y garantizan la fiel distribución del genoma (Curr. Biol. (2017) 27(22):pR1220-R1222; PNAS (2014) 111(38):E3996-E4005; J. Cell Biol. (2011) 192(4):599-614), así como la forma en la que estos se coordinan con el establecimiento de polaridad durante las divisiones asimétricas (Nat. Cell. Biol. (2019). 21(8): 952-965; eLife (2020). 2(9): e61488).