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El agonismo sesgado como herramienta para mejorar los fármacos

El agonismo sesgado ocurre cuando un fármaco activa preferentemente una ruta de señalización con respecto a otra a través de un mismo receptor (generalmente un receptor GPCR). Ser capaces de controlar el agonismo sesgado tiene el potencial de mejorar los tratamientos de una gran cantidad de enfermedades.

Actualmente el ~35% de los fármacos utilizados hoy en día tienen como diana terapéutica a los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs)1. Ejemplos de estos fármacos son lo utilizados en el tratamiento del VIH, la enfermedad de Parkinson o problemas cardiovasculares. Los GPCRs constituyen la familia de receptores más grande del cuerpo humano y se encuentran en la superficie de las células de todos los órganos principales. Estos receptores detectan una alta variedad de señales (neurotransmisores, hormonas, luz, olores…etc) y transducen la información al interior celular activando heterotrímeros de proteínas Gαβγ y arrestinas. Esto desencadena cascadas de señalización que resultan en una respuesta celular específica de cada célula y tejido2. Existen 16 tipos de subunidades Gα (englobadas en cuatro grupos: GαS, Gαi/O, Gαq/11 y Gα12/13) y dos arrestinas ubicuas (arrestina-2 y -3), y cada una activa/inhibe una ruta de señalización incluyendo activación de quinasas y transcripción de nuevos genes. Por ejemplo, la proteína GαS activa la producción de AMP cíclico, la Gαi/O la inhibe, la Gαq/11 activa la señalización por calcio y las arrestinas suelen activar kinasas tipo ERK. Aunque tradicionalmente se ha asumido que un GPCR activaba una única ruta de señalización ahora se sabe que un mismo estímulo (o fármaco) puede activar varias rutas de señalización que causan efectos distintos e incluso opuestos. Además, diferentes fármacos actuando sobre un mismo receptor pueden activar distintas rutas de señalización, dando lugar a fármacos con un sesgo (o preferencia) específico sobre una ruta de señalización. Este concepto, en el que un fármaco activa preferentemente una ruta de señalización se denomina agonismo sesgado (Figura 1). Frecuentemente los efectos beneficiosos de un fármaco son consecuencia de la activación de una ruta determinada, mientras que las rutas alternativas suelen resultar en efectos secundarios no deseados.

Entonces, ¿cómo podemos mejorar los tratamientos actuales?

Diseñando fármacos sobre GPCRs que activen exclusivamente la ruta de señalización con efectos beneficiosos. Esto eliminaría una fuente importante de efectos secundarios y potencialmente abriría puertas al desarrollo de fármacos para enfermedades sin tratamiento. Desafortunadamente no se entienden los mecanismos por los que ocurre el agonismo sesgado y, por tanto, no somos capaces de desarrollar este tipo de fármacos de manera racional. La hipótesis más aceptada postula que los GPCRs pueden adoptar un amplio espectro de conformaciones y que, ciertas de ellas, mejoran la afinidad (y por tanto activación) por ciertas proteínas intracelulares de señalización. De esta manera los fármacos que estabilizan ciertas conformaciones del receptor podrían inducir la activación de cascadas de señalización específicas. Sin embargo, la relación entre la unión de un fármaco en la región extracelular del receptor y su efecto en la función de la parte intracelular se desconoce.

Recientemente ha habido varios avances técnicos que prometen proporcionar información esencial para entender el sesgo de un ligando en un receptor. Uno de ellos es la crio-microscopía electrónica de alta resolución, con la se pueden determinar estructuras tridimensionales a resolución cuasi-atómica para observar y comparar cómo fármacos con diferentes sesgo se unen y modifican al receptor3. Otros avances incluyen mejoras en metodologías biofísicas basadas en BRET (Bioluminescent Resonance Energy Transfer) con las cuales se pueden detectar y cuantificar todas las rutas de señalización activadas por un fármaco4,5 y avances en computación basados en información estructural6. Siendo capaces de diseñar fármacos con un sesgo específico en modelos celulares nos permitirá abordar los siguientes retos, ya que el agonismo sesgado no solo depende del fármaco y del receptor, si no que depende además del ambiente local del receptor (nivel de expresión y localización sub-celular de las diferentes proteínas de señalización). Esto se denomina sesgo de sistema, ya que es exclusivo para cada tipo de célula. Adicionalmente, el sesgo del sistema puede variar con el estado desarrollo, patología o incluso con los tratamientos, lo que se denomina sesgo dinámico7. Aunque quede mucho camino por recorrer, y todavía no seamos capaces de cuantificar cuántos tratamientos podrían beneficiarse, el agonismo sesgado tiene un alto potencial para mejorar los fármacos actuales y la calidad de vida de las personas. Hasta entonces, la investigación básica será esencial.

REFERENCIAS
  1. Santos, R. et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 19–34 (2016).
  2. Pierce, K. L., Premont, R. T. & Lefkowitz, R. J. Signalling: Seven-transmembrane receptors. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 639–650 (2002).
  3. García-Nafría, J. & Tate, C. G. Cryo-Electron Microscopy: Moving Beyond X-Ray Crystal Structures for Drug Receptors and Drug Development. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 60, annurev-pharmtox-010919-023545 (2020).
  4. Olsen, R. H. J. et al. TRUPATH, an open-source biosensor platform for interrogating the GPCR transducerome. Nat. Chem. Biol. (2020). doi:10.1038/s41589-020-0535-8
  5. Avet, C. et al. Selectivity Landscape of 100 Therapeutically Relevant GPCR Profiled by an Effector Translocation-Based BRET Platform. SSRN Electron. J. 1–41 (2020). doi:10.2139/ssrn.3586569
  6. Suomivuori, C. M. et al. Molecular mechanism of biased signaling in a prototypical G protein-coupled receptor. Science (80). 367, 881–887 (2020).
  7. Michel, M. C., Seifert, R. & Bond, R. A. Dynamic bias and its implications for GPCR drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 869–870 (2014).