Este estudio ha revelado que la ingesta de leche materna es la señal esencial para que el corazón neonatal madure metabólicamente tras el nacimiento en ratones. En concreto, es el ácido graso omega-6 g-linolénico (GLA) proveniente de la leche materna, el encargado de unirse al receptor nuclear Receptor X de Retinoide (RXR). Una vez RXR detecta el GLA materno, este factor de transcripción remodela el entorno epigenético del cardiomiocito y pone en marcha programas genéticos que equipan a la mitocondria, con las proteínas necesarias para comenzar a catabolizar lípidos, la fuente principal de energía en el corazón maduro. De esta forma, tanto la ausencia de RXR en el corazón, como la falta de GLA en la leche materna, impiden que las mitocondrias produzcan energía correctamente, conduciendo a un fallo cardíaco severo que acaba provocando la muerte a las 24-48 horas después del nacimiento. En conclusión, este estudio muestra que el ácido graso g-linolénico (GLA) materno es la señal clave para que el corazón funcione correctamente después del nacimiento, asegurando la supervivencia posnatal.
Resumen
Birth presents a metabolic challenge to cardiomyocytes as they reshape fuel preference from glucose to fatty acids for postnatal energy production1,2. This adaptation is triggered in part by post-partum environmental changes3, but the molecules orchestrating cardiomyocyte maturation remain unknown. Here we show that this transition is coordinated by maternally supplied γ-linolenic acid (GLA), an 18:3 omega-6 fatty acid enriched in the maternal milk. GLA binds and activates retinoid X receptors4 (RXRs), ligand-regulated transcription factors that are expressed in cardiomyocytes from embryonic stages. Multifaceted genome-wide analysis revealed that the lack of RXR in embryonic cardiomyocytes caused an aberrant chromatin landscape that prevented the induction of an RXR-dependent gene expression signature controlling mitochondrial fatty acid homeostasis. The ensuing defective metabolic transition featured blunted mitochondrial lipid-derived energy production and enhanced glucose consumption, leading to perinatal cardiac dysfunction and death. Finally, GLA supplementation induced RXR-dependent expression of the mitochondrial fatty acid homeostasis signature in cardiomyocytes, both in vitro and in vivo. Thus, our study identifies the GLA–RXR axis as a key transcriptional regulatory mechanism underlying the maternal control of perinatal cardiac metabolism.
julio 2023
Sobre el grupo investigador
El laboratorio de la Dra. Mercedes Ricote investiga los mecanismos de control epigenético y transcripcional de las células del sistema cardiovascular e inmune en homeostasis y enfermedad, con un especial énfasis en aquellos circuitos moleculares controlados por los denominados receptores nucleares. Para ello, el equipo de la Dra. Ricote aplica enfoques multidisciplinares combinando modelos in vivo e in vitro, ensayos genome-wide acoplados a secuenciación masiva y técnicas de imagen avanzada junto con análisis bioinformáticos y computacionales.
Referencia del artículo
Nature 618, 365–373 (2023)
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06068-7