La leucemia linfoblástica aguda de tipo T (LLA-T) es una enfermedad rara que afecta principalmente a niños, aunque también de forma menos frecuente a adultos. A pesar del aumento significativo en la tasa de supervivencia de los pacientes con LLA-T, los pacientes con resistencias primarias o que recaen siguen presentando un mal pronóstico y carecen de opciones terapéuticas alternativas. Por ello, es esencial entender los mecanismos moleculares que contribuyen a la aparición de poblaciones celulares resistentes a la terapia. En este estudio, identificamos un programa transcripcional de genes implicados en el procesamiento de RNA regulado directamente por β-catenina en células de LLA-T. Nuestros resultados indican que la actividad de β-catenina promueve la resistencia al tratamiento, y que el uso combinado de inhibidores de β-catenina y quimioterapia podría mejorar la respuesta al tratamiento en pacientes con alto riesgo de desarrollar resistencias.
Resumen
Understanding the molecular mechanisms that contribute to the appearance of chemotherapy resistant cell populations is necessary to improve cancer treatment. We have now investigated the role of β-catenin/CTNNB1 in the evolution of T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) patients and its involvement in therapy resistance. We have identified a specific gene signature that is directly regulated by β-catenin, TCF/LEF factors and ZBTB33/Kaiso in T-ALL cell lines, which is highly and significantly represented in five out of six refractory patients from a cohort of 40 children with T-ALL. By subsequent refinement of this gene signature, we found that a subset of β-catenin target genes involved with RNA processing function are sufficient to segregate T-ALL refractory patients in three independent cohorts. We demonstrate the implication of β-catenin in RNA and protein synthesis in T-ALL and provide in vitro and in vivo experimental evidence that β-catenin is crucial for the cellular response to chemotherapy, mainly in the cellular recovery phase after treatment. We propose that combination treatments involving chemotherapy plus β-catenin inhibitors will enhance chemotherapy response and prevent disease relapse in T-ALL patients.
mayo 2023
Sobre el grupo investigador
Violeta García-Hernández es doctora en Bioquímica y Biología Molecular por la Universidad de Salamanca y desde 2019 trabaja como investigadora postdoctoral en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). El grupo de Células Madre y Cáncer del IMIM, liderado por la doctora Anna Bigas, centra su investigación en el estudio de la biología del sistema hematopoyético tanto en condiciones fisiológicas como en condiciones tumorales, principalmente en el contexto de la leucemia linfoblástica aguda de células T. La Dra Anna Bigas es además Directora Científica del CIBERONC (Instituto de Salud Carlos III) y Vicedirectora de Investigación Preclínica del Instituto de Investigación Contra la Leucemia Josep Carreras.
Referencia del artículo
EMBO molecular medicine, 15(2), e16554
https://doi.org/10.15252/emmm.202216554